高血压相关基因研究进展

2021年2月19日发(作者：狮马龙活络油)
高血压相关基因研究进展


朱丹军

刘治全


[
中图分类号
]R544.1
＋
5[
文献标识码
]A[
文章编号
]1671
－
3141(2002)01
－
0001
－
0
4


高血压是遗传与环境因素共同作用的结果。然而对于绝大多数高血压患者，
其

血压升高的分子生物学基础仍不清楚。当遗传和环境因素作用累积到一定程度，
最
< br>终导致基因表达异常及病理性血压升高。
多数情况下，
多个基因表达异常共同导
致

血压升高
[1]
。本文就人类高血压相关基因研究进展作一综述。


1
单基因突变引起的继发性高血压


1.1
与肾上腺皮质激素合成有关的基因


1.1.1
醛固酮合成酶基因

糖皮质激素抑制性醛固酮增多症，又称地塞米
松

抑制性醛固酮增多症，是一种以高血压、高醛固酮、低肾素为主要临床表现的，
外
< br>显率高的常染色体显性遗传病，
它与醛固酮合成酶基因突变有关。
在人类基因组
中

，醛固酮合成酶基因和
11
β
羟化酶基因
,
都 位于染色体
8q21
－
q22,
二者相距很
近
,
当

8
号染色体发生不等交换时
,
产生一个由
11
β
羟化酶基因的调节部位和醛固酮合
成酶

基因的结构区域融合而成的嵌合基因
[2]
。该嵌合基因能使醛固酮合成酶在肾上
腺

皮质束状带表达， 对
ACTH
刺激敏感，导致醛固醇分泌增多，水钠潴留，血压升
高。


1.1.2
11
β
羟化酶基因

11
β
羟化酶基因位于染色体
8q21
－
q22,
该酶参
与
1
1
－脱氧皮质醇和脱氧皮质酮（
DOC
）向皮质醇和皮质酮的转化过程。
11
β
羟化
酶缺

陷为 一常染色体隐性遗传病。
迄今为止，
在
11
β
羟化酶缺陷者中已找到
20
种基
因突

变型，
均位于重要的编码部位，
这 些部位的突变使酶活性缺失，
临床上有高血压、

雄激素增多症等表现。
DOC
增多是导致高血压的主要原因。


1.1.3
17
α
羟化酶基因

17
α
羟化酶基因位于染色体
10q24
－
q25 ,
含
8
个外显

子和
7
个内含子。
17< br>α
羟化酶缺乏综合征系常染色体隐性遗传。已发现该基因
至少

有
18
种不同类型的突变
[3]
，均位于基因编码区，大部分突变完全破坏了酶的
活性

。该酶缺乏使 孕烯醇酮和孕酮不能相应转变为
17
－羟孕烯醇酮和
17
－羟孕酮，
使去

氧皮质醇和皮质醇减少甚至完全缺乏，
ACTH
分泌反应性增高，DOC
生成过量，
导
致

高血压、低血钾，第二性征缺乏是其重要临床特征。


1.1.4
11
β
羟类固醇脱氢酶（
11
β
OHSD
）基因< br>
11
β
OHSD
基因定位于
16q22.
1，该酶的作用是使皮质醇在肾小管局部转变成无活性的皮质素。先天性
11
β
OH SD
缺乏是一常染色体隐性遗传病，由于缺乏
11
β
OHSD
，患 者血浆皮质醇水平增高。
由

于盐皮质激素受体与糖皮质激素受体在氨基酸序列上有很 高的同源性，
因此，
过
多

的皮质醇与盐皮质激素受体结合，
发挥盐皮质激素样作用。
临床表现为表征性盐
皮

质激素增多症（
apparent
mineralocorticoid
excess,
AME
），患者青少年时期
就

有高血压 。
到目前为止，
已在
15
个
AME
患病家系中找到了
11
种不同的
11
β
OHSD
基因

突变型。


1.2
上皮细胞钠通道（
ENaC
）基因

1963
年，
Liddle
等
[4]
报道一个家族
中有

多个同胞早年即 患有严重的高血压，
其中一些患者有低血钾，
该疾病为常染色体
显

性遗传。
Shimkets
等
[5]
发现
Liddle
综合 征与氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道
β
亚

单位完全连锁，
他将本病 基因定位于
16
号染色体，
并在此位点克隆了
ENaC
β
亚
单位

基因。氨氯吡咪敏感性上皮细胞钠通道含
α
、
β、
γ
三个亚单位，控制着远端
肾单

位的钠离子重吸收，
其活性受醛固酮控制。
患者的
ENaC
β
亚单位基因存在突变，
导

致
51
－
79
位氨基酸缺失，该突变使
ENaC
活性增加、远端肾小管钠重吸收增加，
从而

导致
Liddle综合征。
Schild
等在研究另一
Liddle
综合征家族时发现，该 综合
征也可

由
ENaC
γ
亚单位突变引起。
Ba ker
等
[6]
人最近研究了伦敦的
206
名黑人高血压
患 者

和
142
名血压正常的黑人个体。
发现有
8
％ 的高血压患者
ENaC
的
β
亚单位存在
T594M
突变， 而仅有
2
％的正常血压个体存在
T594M
突变。有
T594M突变的个体中，血
浆肾

素水平较低，钠的回吸收增加。因此，
T594 M
突变在一定程度上可解释黑人盐敏
感

型高血压。


1.3
高血压伴短指畸形

1973
年，
Bil ginturan
等
[7]
报道，
在土耳其东北
部

一家族中发现一常染色体显性遗传疾病，患者有短指畸形（
brachydactyly
），
伴

严重高血压，短指畸形与高血压
100
％共分离。因此他推断： 短指畸形和高血压
是

由一个具有多效作用的常染色体显性基因或由两个遗传位点紧密相邻的基因决
定的
< br>。
1996
年，
Schuster
等
[8]
将该基因 定位于
12p11.2
－
12.2
。患者的肾素、醛固
酮、

儿茶酚胺等检查均为正常，
仅发现培养皮肤成纤维细胞生长轻度增快。
总之，
其
临

床表现类似于正常肾素型重度高血压。目前该病的致病基因尚待克隆。


2
原发性高血压




目前常用的原发性高血压（
essential
hypertension,
EH
）基因研究的方法
有

两种
,
即候选基因法和全基因组扫描法，现分别介绍如下：


2.1
候选基因法

EH
候选基因一般选择那些编码蛋白参与血压调节机制
的已

知基因 ，
如与血管舒缩
（如肾素－血管紧张素系统、
内皮素）
、
交感神经功 能
（如

儿茶酚胺代谢有关的酶及其受体）、糖脂代谢（如胰岛素）、水盐代谢（如醛固
酮
< br>、心钠素）、离子转运（如上皮钠通道、
α
－
adducin
）及其他 有关基因。首先
将

候选基因位点的遗传标记与高血压进行连锁分析，
确定该 候选基因位点是否与高
血

压连锁。
然后筛查该候选基因的各种突变体，进而通过关联研究，
比较突变体基
因

型在高血压人群与正常血压人群之 间的频率分布，
若频率分布差别具有统计学意
义

，
那么该基因突变 体就可能是高血压相关基因，
或高血压相关基因位于此位点附
近

。




应用候选基因法研究高血压相关基因，
方法较简单，
针对性强。
一些研究还
提

示，
某些基因多态性分型对于评价靶器官 损伤及指导降压药物治疗方面有一定意
义

。目前已经研究过的
EH
候选基因不下四五十个，考虑到信号传递通路的多层次
调节

，实际血压调节基因数量远不止这个数目，限于篇幅，无法一一介绍，本文仅就
其

中颇受关注的几个候选基因的研究进展作一介绍。


2.1.1
血管紧张素原
（
AGT
）
基因

在目前已研究过的
EH
候选基因中，
AGT
基

因 被认为是最有可能成为
EH
相关基因。人
AGT
基因位于染色体
1q 42
－
43
，该基
因全

长
12kb
，包 含
5
个外显子，
4
个内含子。
Jeunemaitre
等< br>[9]
应用受累同胞对进
行连锁

分析，发现
AGT
基因与
EH
有明显连锁关系，并证实该基因的
M235T
及
T174 M
变
异体与

高血压相关联。还发现血浆
AGT
水平依次为
TT >TM >MM
基因型。最近一项
634
名欧洲

白人高血压病患者
(
选自
MONICA
计划
)AGT
基因研究表明
,TT、
TM
型的收缩压、
舒
张压

和血浆
AGT< br>浓度均显著高于
MM
型患者。此外前者用降压药比例及用两种以上降
压药

的比例均显著高于后者。其他一些研究也表明
T235
患者发病较早，对降压药反
应较

差，发生心肌梗死的危险性较高。有人报告
T235
基因型高 血压患者对血管紧张
素转

换酶抑制剂
（
ACEI
）
降压反应较为敏感。
然而
AGT
基因多态性与高血压病关系的
报

道结果并不一致，
美国非裔黑人的
M235T
突变与高血压无关联。
一项在芬兰进行
的

，在
RAS
基因多态性研究方面迄今为止规模最 大的（
508
名高血压病患者，
523
名年

龄、
性别配对的血压正常者）
随机选择对象的研究，
未能证实
AGT
基因型变异与
高

血压间的关系。


2.1.2
血管紧张素转化酶（
ACE
）基因

人
ACE
基因 全长
21kb
，包含
26
个
外显

子，定位在染色 体
17q23
，在
16
号内含子存在插入型（
nsertion,
I
）或缺失型
（
d
eletion, D
）多态性。Soubrier
等发现
ACE
基因多态性和血清
ACE
水平有 显著
相关性

。血清
ACE
活性高低在不同
ACE
基因型人群中依次为
DD >DⅠ >Ⅱ型。在人类，
有关

ACE
基因多态性与高血压病关系的研究结果不一致。除少数报道外，无论大样本
对

照研究 ，
还是家系连锁分析，
或双生子研究均不能证明
ACE
基因与高血压病存在< br>相

关关系。


2.1.3
肾素基因

人肾素基因定位于染色体
1q21.3
－
32. 3
，
基因组
DNA
全
长
1
1.7kb
， 包含
10
个外显子。
Kurtz
等应用遗传性高血压大鼠模型，通过连锁分析
发现

该基因与高血压连锁，认为在鼠肾素基因内或其附近区域存在高血压易感基因。
与

动物实验研究结果不同，临床研究尚未发现肾素基因多态性与人类高血压病相
关。

目前认为肾素基因作为人类高血压相关的可能性不大。


2.1.4
血管紧张素Ⅱ 1
型受体（
AT2R1
）基因

AngII
受体存在两种亚型：
AT
1
和
AT2
受体。目前认为
AngII
所起的作用主要通过
AT1
受体完成。人
AT1
受体
基因位

于染色体
3q22
，编码区为
1kb
长的单一外显子。
1994
年
Bonnardeaux
等[10]
用
SSCP
技

术在人
AT1
受体基 因的编码区及
3′非翻译区检测到
5
种基因多态性，其中以
T573C
、

A1166C
及
A1062G
替换的频率最高。
他们 进一步在
206
例高血压患者及
298
例健
康人（