雌激素类药物的药理作用以及临床种类】

2021年2月19日发(作者：鼠疫耶尔森菌)
雌激素类药物的药理作用以及临床种类



卵巢分泌的雌激素有雌 二醇和雌酮，人工合成品有已烯雌酚
.
炔雌酮
.
炔雌醚等。


[
作用
]

1.
促进女性第二性征和性器官地 发育和成熟；使子宫内膜增生，在孕激素的协同下使子宫内膜产生周期性变化，形成月经周期；
提高子宫 对缩宫素的敏感性；使阴道上皮增生，浅表细胞角化。
2.
小剂量时能促进垂体前叶催乳激素分 泌，促使泌乳。较大剂量
时，可以抑制促性腺激素分泌，抑制排卵；对抗雄激素的作用；干扰催乳素的作 用，抑制泌乳。
3.
有促进骨质致密的作用，增加
骨质钙化，加速骨骺愈合。
4.
可使胰岛素的水平升高，但葡萄糖的耐量下降，促进胆固醇的降解和排泄，因而降低血中胆固醇；< br>促进正氮平衡；直接促进子宫和肝脏合成蛋白。


[
给药途径和分布
.
排泄
]

口服吸收迅速，也 可以通过皮肤
.
粘膜
.
皮下
.
肌肉等途径吸收。主要在肝脏 缓慢代谢，其代谢物大部分与葡萄糖醛酸结合形成结合
物，从尿和胆汁中排出，也存在肝肠循环。


[
用途
]

1.
治疗绝经期综合症：因卵 巢功能减退，雌激素分泌减少，垂体促性腺激素分泌增多引起的，用雌激素抑制促性腺的分泌而使其
症状 减轻。
2.
治疗子宫发育不全
.
闭经或月经过少：可与孕激素配合使应用。< br>3.
治疗功能性子宫出血：适当合用孕激素以调整月经
周期。
4.
治疗 乳房胀痛和回乳（配合
VE
应用）
：大剂量雌激素抑制乳汁分泌，缓解胀痛。
5.
治疗老年性阴道炎和女阴干枯。
6.
治
疗前列腺癌和青春期痤疮。
7.
用于老年女性骨质疏松症。


[
临床药用激素种类和用法
]

*
已烯雌酚（已菧酚）片 剂：
0.5mg,1mg,2mg
。一次
0.25
～
1mg
，一日
0.25
～
6mg
。


注射剂：
0.5mg/1ml,1mg/1ml,2mg/ml
。一次
0.5
～
1mg ,
一日
0.5
～
6mg
，肌肉注射。


*
已烷雌酚（人造雌酚）片剂：
1mg,5mg
。一日
3
次


注射剂：
3mg/1ml,5mg/ml
。一次
1
～5mg,
一周
2
～
3
次，肌注。


*
炔雌醇（已炔雌二醇）
：
(
性状与稳定性
)
本 品为白色或类白色结晶性粉末；无臭。易溶于乙醇，丙酮及乙醚，溶于氯仿，不溶于
水。熔点
1 80
—
186
摄氏度。



（体内过程）本品口 服在胃肠道内迅速吸收，首过效应约
60
％，经
1
—
2
小时 血浓度高峰，用药后
12
小时左右，血药浓度出现第
二个高峰，表明本品经肝肠循环， 被小肠再次吸收。
93
％以上在血浆内以硫酸酯及葡糖酸酯形式存在，能与血浆蛋白中度结合。
血浆半衰期
6
—
14
小时，生物利用度
40
％--50
％。本品在肝脏代谢，大部分以原形排出，约
60
％由尿液中排出，部分 自粪便中
排出。



（药物作用）本品为半合成强效雌激素。小剂 量用药能促进下丘脑—垂体—卵巢轴体细胞内激素受体的合成而提高其功能。避孕
剂量用药，对该轴有较 强的抑制作用，从而抑制卵巢的排卵，达到抗生充作用。与孕激素类药合用，能增强避孕效果，减少突破
性出血。



（适应症状）用作口服避孕药，本品与孕激素配伍，对抑制排 卵有协同作用，能增强避孕效果。本品为口服避孕中最常用的雌激
素。



（不良反应）
（
1
）用后可有恶心，呕吐，头痛，乳房胀痛等症状。



（２）大剂量用药刺激骨质溶解，可致高钙血症。


（３）肝，肾病患者忌用。



（药物相互作用）口服
1
克维生素
C
，能使单次口服炔雌醇生物利用度提高到
60
％
--70
％。



（用法与用量）口服。用作短效口服避孕药：即 口服避孕药
1
号，
2
号，
0
号及复方甲基炔诺酮片，于月经 周期第
5
日起，一日
固定时间服
1
片，连服
22
日 ，停药后
2
—
4
日可发生撤药性出血。下次仍于月经来潮第
5
日起服药。如在规定服药时间漏服，则
在
12
小时内补服
1
片，超 过
12
小时，必须加用其他措施避孕


活性较已烯雌酚强
10
～
20
倍，与
VC
同服可提高该药的生物利用度。片剂：
0.005mg
；
0.02mg
；
0.05mg
；
0.5 mg
。通常用量：
0.025mg
～
0.05mg/
日，
2 0
天为一疗程。


*
氯烯雌醚（泰舒）
：为一非甾体体激 素，其作用特点为该药的活性较已烯雌酚小，属弱雌激素类药物，故作用比较温和，给药后
能贮存于脂肪 组织内，
缓慢释放，
经肝脏代谢为雌激素作用的物质，
作用时间长，
耐受性良 好。
【别名】
三芳氯乙烯，
泰舒，
TACE
，
Chloro trisin
，
Metace
，
Anisene
，
Tria gen
。



适应证：用于治疗妇女更年期综合征、妇科术后雌激 素缺乏症、妇女青春期出血症、妇女性功能不全和男性前列腺肥大症。



性状：本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭。



本品在氯仿、苯或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中几乎不溶。



熔点

本品的熔点为
114
～
120
℃。



不良反应：偶有轻微的胃部不适、恶心、呕吐、头晕、乳房肿胀等反应，但大多数患者在继续用药中自行 好转。



类别：雌激素药。



剂 量：口服，更年期综合征，一日
4
～
12mg
，
20
～22
日为一疗程，停药
5
～
6
日开始下一疗程。
*女性性腺功能不全，一日
8
～
12mg
，
21
日为一疗 程，停药
7
日再开始下一疗程。前列腺增生，一日
12
～
24mg< br>，
4
～
8
周为一疗程。


注意事项：孕妇、乳腺癌及诊断未明确的妇科出血患者禁用，血栓史患者慎用。



制剂：滴丸剂：
4mg
。


*
尼

尔

雌

醇


别名：维尼安戊炔雌三醇，
E3
醚，戊炔雌醇，羟炔雌醚，炔雌三醇环戊醚，
CEE3 Ethinylestriol-3-cyclopentyl ether
，
Weinian
。


为口服长效雌激素，其 雌激素活性为炔雌醇及炔雌醚的
3
倍，作用维持时间较长，口服优于雌三醇，在体内代谢代谢为 已炔雌三
醇和雌三醇，血浆半衰期为
20
个小时，缓慢尿中排出


适应证：临床用于雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合征，如潮热、出汗、头痛、目眩、疲劳、烦躁易 怒、神经过敏、外阴干
燥和老年性阴道炎等。



性状：本品为白色或类白色结晶性粉末。



本品在氯仿中易溶，在丙酮中溶解，在乙醇中略溶，在水中几乎不溶。



熔点

本品的熔点为
160
～
165
℃。



比旋度

取本品，精密称定，加无水乙醇制成每
1ml
中含
10mg
的溶液
,
依法测定
,
比旋度为
+2
度至
+10
度。



不良反应：少数患者 服用后有白带增多、乳房胀、恶心、头痛、突破性出血、腹胀等。除突破性出血的量过多时需停药以外，一
般不需停药。



类别：雌激素类药。



剂量：口服

一次
5mg
一月
1
次



维持量

一次
1
～
2mg
一月
2
次



制剂：片剂：
1mg
、
2mg
、
5mg
。



*
炔雌醚：长小雌激素，作用与炔雌醇相似，其活性为炔雌醇的
4
倍。口服后吸收，贮存于体内脂肪中并缓慢释放，在体内代谢为
炔雌醇而发生作用。在肝脏代 谢物与葡萄糖醛酸结合缓慢从尿中排泄。


规格：
0.025mg;4mg

用法：
0.025mg/
日或每次
0.1
～
0. 2mg/
周，
20
天
1
疗程。


*
妊马雌酮：结合型雌激素，

Conjugated Estrogens (
结合型雌激素；
Premarin)


【药理及应用】
是从妊马尿中提取的一种水溶性天然结合型雌激素，
其中含
50
％
~65< br>％雌酮硫酸钠和
20
％
~35
％孕烯雌酮硫酸钠。
其作用与雌 酮、雌二醇相同，特点是口服有效，不易被肝脏灭活，且副作用较小尚有较好的止血作用，能促使血管周围酸性粘 多
糖增加，并增强毛细血管和小血管壁；同时能使凝血酶原、第
V
凝血因子等增加，可 控制毛细管出血及手术出血等。亦可肌注，
经
15~60
分钟生效。临床用于卵巢功能 不全、子宫发育不良、功能性子宫出血、绝经期综合征、老年性阴道及前列腺癌等。还用
于鼻出血、妇产 科出血及手术时出血。



【用法】
（
1
）口服

通常每次
0.5~2.5m g
，
1
日
1~3
次。用于绝经期综合征、每日
0.625~ 3.75mg
。前列腺癌，每日
7.5mg
。



（
2
）肌注

通常
1
次
20mg
。对功能子宫出血，注射生效后改口服
1
日
2.5~7.5mg
，连服
20
天（最后
5
天加用孕激素）
。



【注意】可有恶心、呕吐、乳房胀等。肝功能不全者慎用。



雷洛昔芬


【通用名称】

raloxifene
，雷洛昔芬





【药理作用】

雷洛昔芬为一雌激素受体调节剂，在子宫和乳腺组织呈现拮抗雌激素作 用，抑制乳腺上皮和子宫内膜增生。在骨
脂代谢方面呈现兴奋作用，具有拟雌激素作用。雷洛昔芬与钙制 剂合用能预防骨的丢失，保持骨密度并有降血脂作用。


【适应证】

用于绝经后妇女骨质疏松的预防及治疗，对雌激素依赖性患者更为适合。





【用法与用量】

po 30
～
150 mg/d
，最佳剂量
60 mg/d
。由于代谢迅速，建议分
2
次给药。





【不良反应】

常见有面部潮红，绝经后妇女发生率为
18%(
与剂量相关
)
，乳腺癌患者发生率为
30%
；发生静脉栓塞 是对照组的
3
～
4
倍，
肺部栓塞是对照组的
2
倍；
乳腺疼痛或肿胀的发生率与对照组相似，
子宫出血和子宫内膜增厚的发生率也与对照组相似。< br>另外，还有子宫出血、恶心、衰弱、转氨酶升高等报道。

【注意事项】

①

对雷洛昔芬高敏的患者和活动性血栓栓塞紊乱的患
者禁用；②

有静脉栓塞或肺部栓塞史、有心血管疾病、子宫颈疾病及子宫癌的患者，以及肝、肾功能不全的患者应慎 用。


【临床评价】

在一个对照实验中，绝经后妇女使用雷洛昔芬

30
～
150
mg/d
（加钙
500
mg/d
）
，
2
年后脊椎、颈、髋部骨密度
在原来的基础上增加了
2%
～
3%
，而对 照组骨密度减少
1%
，此结果表明雷洛昔芬能有效地防止骨的丢失。

Dra per
等在为期
8
周的随机、双盲、对照实验中，
351
名妇女分别 随机接受了空白对照、雷洛昔芬

200
及
600
mg/d
或结合型雌激素妊马雌酮
0.625mg/d
。结果表明，可降低血浆碱性磷酸钙、血浆骨钙 及尿钙的排泄，雌激素组与雷洛昔芬组相似，这些值的下降与对照组
有显著性差异；与空白对照组比较， 雌激素组和雷洛昔芬组的低密度脂蛋白胆固醇有显著性降低，高密度与低密度脂蛋白胆固醇
的比值也有显 著性增加。子宫活组织检查显示：雷洛昔芬组子宫内膜无变化，而雌激素组显示明显的子宫内膜刺激。研究结果表
明：由于没有子宫刺激作用，在人体的骨、血脂方面雷洛昔芬较雌激素更为有利。


【相互作用】

雷洛昔芬作为一个选择性雌激素受体调节剂，在子宫、乳腺组织中可拮 抗雌激素的作用，而在骨、脂代谢方面具
有拟雌激素作用，与钙合用可显著提高预防骨丢失的作用。

【规格包装】

片剂：
60 mg,20
片
/
盒







*
女性激素的替代治疗



女性绝经后应用性 激素治疗的临床适应证为：
雌激素缺乏所引起的症状；
骨质疏松症；
高胆固醇血症；< br>血甘油三酯未增高者的
HDL-C
降低；心血管病危险性增高者；已确定患有心血管病者 。所应用的性激素以雌激素为主，包括天然的与人工合成的各种雌激素，
其次为配合雌激素应用的黄体酮 ，两种性激素结合应用的女性绝经后心血管病的防治方面正日益引起广泛的重视。



一、

雌激素和黄体酮对脂蛋白代谢的作用



雌激素对脂蛋白代谢的作用包括
:


1.
增加乳靡微粒残余在肝脏内的清除速度。



2.
增加肝脏ＶＬＤＬ的分泌，使肝脏对ＶＬＤＬ的残余部分的摄取增多。



3.
通过雌激上调ＶＬＤＬ受体，使ＬＤＬ被摄取的速度加快。



4.
由于促使
apo AI
合成以及ＨＤＬ－Ｃ浓度的增加，ＨＤＬ的代谢也增加。



5.
使胆酸分泌增加，从而加速胆固醇从机体清除。



按照过去的口服避孕药组的雌激素加黄体酮两种性激素对脂蛋白的影响，黄体酮抑制了所有脂蛋白转运步骤的代 谢速度，减少了
组织对胆固醇的利用以及从组织的清除，并可影响胆酸代谢。



雌激素对血脂蛋白的主要有利用为降低ＬＤＬ
-C
与ＴＣ。
例如美 国脂质研究临床
（
Lipid Research Clinic)
报告雌激素可使绝 经后女
性血ＬＤＬ－Ｃ下降２１
mg
／
dl,
ＨＤＬ－
c< br>升高８
mgdl
。
１９９３年
Nabulsi
报告４９５８例 ４５－６４岁由于手术或自然绝经
者，６３％曾未服用女性激素，１６％曾服用雌激素；２１％正在服用 女性激素者中８３％单独用雌激素，１７％同时应用雌激
素；２１％正在服用女性激素者中８３％单独用 雌激素，１７％同时应用雌激素加黄体酮；以上未用和应用女性激素的两大组，
经校正后的各项ＣＨＤ危 险因素的比较见表
2
－
23
－
9
。可见应用性激素者的血脂 及其他危险因素，较未用药者有明显改善；雌激
素与黄体酮合用可明显增高
Apo
AI
，降低
Apo
B
、
Lp
、纤维蛋白原、血糖 与胰岛素水平，而无明显的不利影响。且血压亦无
明显改变。但该治疗使Ⅳ因子与抗凝血酶Ⅲ因子（antithrombin
Ⅳ）增加。近年应用雌激素或同时加用黄体酮类如炔诺酮



（
norethisterone)
或康力龙
（
stanozole
）
降低绝经后女性
Lp
已迭有报道，
其降低< br>Lp
幅度自４１－５１％不等。
鉴于
Lp
升高为ＣＨＤ的独立危险因素 ，且缺乏有效的降低方法，故雌激素的这种作用正引起重视。



表
2-23
－
9.
绝经期妇女雌激素替代疗法对冠心病的危险因素的影响



─────────────────────────────────────



未用药组

现用药组

Ｐ



─────────

───────────

────



已停用药

从未用药

雌激素

雌激素加黄体酮



─────────────────────────────────────



TG 123 120 141 131 <0.001


LDL-C 141 141 125 127 <0.001


HDL-C 58 58 67 66 <0.001


HDL2-C 17 16 21 21 <0.001


Apo AI 141 140 159 156 <0.001


Apo B 95 95 91 92 <0.015


Ap

纤维蛋白元

3.1 3.2 3.0 3.0 <0.001


Ⅶ因子

126 125 136 127 <0.001


Ⅷ因子

133 136 134 132 ns


von Willebrand factor 119 121 119 118 ns


抗凝血酶Ⅲ因子

114 115 110 113 <0.001


Ｃ蛋白

3.3 3.3 3.5 3.3 ns


血糖

99 99 97 95 <0.001


胰岛素

11.7 11.3 10.0 10.5 <0.001


血压（
mmHg)


收缩压

121 122 121 120 ns


舒张压

72 72 72 72 ns


114 116 101 101 <0.006


─────────────────────────────────────



二、雌激素的其他作用



1.
直接作用于 动脉血管壁，减少脂蛋白进入动脉内膜。以雌激治疗血ＴＣ升高的卵巢切除的猴子，其动脉壁
LDL-C
的测定明显低
于未用性激素的对照组。



2.
动物试验临床观察发现雌激素可以改善血管调节功能，促使其扩张。绝经后妇女静脉滴注雌激素可以改善冠状动 脉对乙酰胆硷
的血管扩张反应，并加强血管扩张剂硝普钠的作用。雌激素对血管内皮功能的调节可能是这 种血管扩张作用的有关机制之一。



3.
雌激素具有抗氧化剂 作用，对抗氧化脂蛋白如氧化
LDL-C
的细胞毒性作用，并可使绝经后妇女的
LDL -C
氧化过程延迟。



4.
口服雌激素可使激素替代 治疗的女性的血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）的活性平均降低２０％，而ＡＣＥ活性过高可能是高血压
和Ｃ ＨＤ的促发因子和重要的危险因素。



5.
雌激素对血流动力 学的作用；应用β－
17oestradial
可使心排血量与血流速度均增加，降低血管阻力 ，动物试验证明可增加心
脏灌流量，这些作用可能与雌激素促进血管内舒张因子（
EDRD)< br>即一氧化氮的作用有关。此外，雌激素还可能具有钙离子拮抗剂
的作用，其对子宫平滑肌的钙抗剂 作用已被证实，以后又发现雌激素可减少心肌的游离钙，促使心肌纤维驰缓和冠脉扩张，从而
延缓冠脉粥 样硬化的进展。



三、雌激素对动脉硬化和冠心病的防治。



迄今已有３０余组前瞻性研究报道，绝经后妇女应用雌激素作替代治疗可明显降低 动脉粥样硬化与ＣＨＤ的发生率及死亡率，如
美国全国健康和营养调查（
NHANES)
对
1944
例年龄≥５５岁的绝经后妇女从１９７１开始追踪１６年，已发现其中服用雌激素
治疗者心血管病死亡率下降３４％。一般认为雌激素可使绝经后妇女的心血管病发生率减少３０－５０％ ，但是以上的临床观察
无严格的随机双盲对照，因此所获得的结果未能排除其他因素的影响，如服药女性 具有较高的教育程度和良好的卫生保健条件，
经济状况较佳等等。有的学者认为，服用雌素所取得的预防 效果中，至少有一半可能与以上这些非药物因素有关。



值得注意的是， 目前正在进行的两项随机双盲临床试验，对雌激素替代治疗的评价将提供更科学的根据。其第一项研究为雌激素< br>／黄体酮对心脏病预防的替代治疗研究，即ＨＥＲＳ研究（
Heart Estrogen/Progestin Replacement Study
）
，受试者服 用
0.625mg
的妊马雌酮即结合型雌激素
Premarin
加
2 .5mg
的羟孕酮（
medroxyprogesterone)
，并与绝经后应用安 慰剂的冠心病患者对照。
该项试验的参加者来自美国的１８个医学中心，计划至１９９４年秋初步完成， 并将继续追踪４－５年，这是迄今已知的第一个
以雌激素对绝经后高危妇女进行心血管病预防的随机双盲 多中心的临床试验。该试验的依据之一系
Sullivan
等于１９９０年报告
的研究 结果，即应用雌激素替代治疗１０年，可望使罹患ＣＨＤ的妇女的存活率从６０％上升至接近１００％。ＨＥＲＳ 研究的
最后结果尚未见总结报告。



雌激素对脑血管病的防治研 究也有许多取得成功的报道。
Finucane
等对
1910
例
55 -74
岁的绝经后服用雌激素的妇女
,
平均追踪观
察
11.9
年。治疗组脑卒中死亡率为８２‰
,
对照组为
124
‰。如以对照组的脑 卒中发生的相对危险比值为
1.0,
则激素治疗组脑卒
中发生与死亡的相对危险分别为
0.67(95%
的可信限为
0.47-1.00)
与
0.37(9 5%
的可信限为
0.14-0.92)
。



第 二项研究为更大规模，观察时间更长（为ＨＥＲＳ研究的２－３倍）的多中心协作研究，对象为来自北美的４０个 医学中的健
康妇女，旨在探讨雌激素替代治疗对女性绝经者的心血管疾病的一级预防作用。