非小细胞肺癌

2021年2月19日发(作者：玻尿酸除皱效果好吗)
非小细胞肺癌是除小细胞肺癌
（
SCLC
）
以外的所有肺上皮癌。< br>最常
见的非小细胞肺癌类型是鳞状细胞癌、
大细胞癌和腺癌，和一些不太常
见的 类型。在异常的组织学变异作用下，
任意一种非小细胞肺癌都有可
能发生。
尽管非小细 胞肺癌的发病与吸烟有关，但是从未吸烟的人也可
能发生腺癌。
与小细胞肺癌相比，
非 小细胞肺癌对放疗和化疗的敏感度
相对较低。对于可手术切除的癌症患者，
患者在手术治疗或手 术后辅以
化疗后可治愈。对于不能手术切除的癌症患者，虽然大多数患者接受放
疗后病情可以得 到局部控制，
但只有少数患者能够治愈。局部晚期且不
可手术切除的癌症患者，用放化疗结合疗 法，患者可获得长期生存。晚
期转移性疾病患者在化疗、
靶向药物治疗和其他支持性治疗下可以 延长
生存期，并缓解症状。

发病率和死亡率

估计美国
2 016
年肺癌（包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌）的新病
例和死亡病例：

l
新病例：
224,390
例

l
死亡：
158,080
例

在美国，肺癌是造成癌症相关死亡的首要 原因。肺癌患者在
1995
到
2001
年间的
5
年相对生存 率是
15.7%
。
根据诊断时癌症分期的不同，
患者
5
年相 对生存率有很大的差别，
局部癌变、
局部转移和远处转移的
5
年生存率分别为 ：
49%
、
16%
、
2%
。

解剖学

非小细胞肺癌起源于肺中央支气管到终端肺泡的上皮细胞。它的组
织 学分类与发病部位相关，
这反映了支气管到肺泡之间呼吸道上皮细胞
的不同。
鳞状细胞 癌通常起源于中央支气管附近，
而腺癌和细支气管肺
泡癌通常起源于外周肺组织。

发病机理

吸烟引起的癌变是一个多步骤的过程。鳞状细胞癌和腺癌有明显的
癌前病变。在发展成浸润性癌之前，肺上皮细胞可能会经过以下形态学
变化：

1.
增生

2.
化生

3.
异型增生

4.
原位癌

一般认为异型增生和原位癌是主要的癌前病变，因为这两种情 况不
易自行消退，并且更有可能发展成浸润性癌。

另外，在进行肺癌切除手术后，每 个患者每年肺癌复发的可能性为
1%
到
2%
。

病理学分析

非小细胞肺癌包括多种组织学结构异常，最常见的类型有：

1.
表皮或鳞状细胞癌

2.
腺癌

3.
大细胞癌

这几种癌症的诊断、分期、预后和治疗类似，因此通常把它们归为
一类。

危险因素

年龄增长是大多数癌症最重要的危险因素。其他造成肺癌的危险因
素包括：

1.
现在吸烟或曾有吸烟史：吸纸烟、烟斗或雪茄

2.
暴露在二手烟环境中

3.
暴露在石棉、砷、铬、铍、镍及其他药物环境中

4.
有以下放射线暴露史：


4.1
接受乳房或胸部的放射治疗


4.2
在家或工作场所暴露在氡放射线中


4.3
医学影像学检查，如
CT
扫描


4.4
原子弹辐射

5.
居住在空气污染环境中

6.
肺癌家族史

7.
人免疫缺陷病毒（
HIV
）感染

8.
重烟民使用含有
B-
胡萝卜素的补充剂

造成肺癌的最重要的单一危 险因素为吸烟。吸烟人群患肺癌的风险
比终生不吸烟的人群高出十倍（终生不吸烟人群的定义为一生吸< br><100
只香烟）。患肺癌的风险与吸烟量、吸烟持续时间和开始吸烟的年龄成
正比。< br>
戒烟可减少癌前病变，并降低患肺癌风险。曾吸烟的人戒烟后数年
内患肺癌的风险仍然 较高。暴露于石棉环境会增加吸烟者患肺癌的风
险。

预防措施

很 多患者在治愈吸烟相关的肺癌后，可能出现第二恶性肿瘤。在肺
癌研究小组试验中的
907名癌症
T1N0
期、
接受肿瘤切除治疗的患者中，
每年患上除肺癌外其他 癌症的比率是
1.8%
，每年再次患上肺癌的比率
为
1.6%
。其他 研究得出的结果显示长期生存的癌症患者患第二肿瘤的
风险甚至更大：
再患肺癌的比率为
10%
，
再患所有种类的第二癌症的比
率为
20%
。
< br>由于曾吸烟的人再次患肺癌的风险居高不下，因此很多随机对照试
验致力于评价多种化学预防措施 ，但研究
β
胡萝卜素、维生素
A
、
13-
顺式
-< br>视黄酸、
α
维生素
E
、
N-
乙酰半胱氨酸和乙酰水杨 酸的
III
期临床
试验都没有得到有效的可重复性结果。
[
临床证据 水平分级：
1iiA]
针对呼
吸消化道第二原发癌的化学预防措施正在一些早期肺癌患 者中进行临
床评价。

筛查

对于肺癌高风险的患者，唯一可降低死 亡率的早期癌症筛查的方法
是低剂量螺旋
CT
扫描。
通过胸部
X光检查和痰细胞学检查来筛查肺癌
的研究都不能达到降低肺癌死亡率的效果。

（ 更多详情请见
“
肺癌筛查
”
的医师数据问卷总结中的
“
低剂 量螺旋
CT
筛查
”
部分）

临床特征

肺 癌可以在症状出现后或者胸部影像学检查中偶然发现。症状和体
征可能由以下几种因素引起：
早 期局部浸润的部位、邻近胸廓结构的压
迫、远处转移和副肿瘤综合征。最常见的表现症状是咳嗽或胸痛加 重。
其他表现症状包括：

1.
咳血

2.
不适

3.
体重减轻

4.
呼吸困难

5.
嘶哑

一些症状可能由局部浸润或邻近胸廓结构的压迫造成，例如压迫 食
道造成吞咽困难，
压迫喉神经造成嘶哑，
压迫上腔静脉造成面部水肿和
头颈 部的浅静脉扩张。远处转移也可能导致症状表现，
包括由脑转移造
成的神经功能缺损和性格改变 ，以及骨转移造成的疼痛。在一些罕见情
况下，患者可能表现副肿瘤性疾病的症状和体征，
例如 肥大性骨关节病
伴杵状指或甲状旁腺激素相关蛋白引起的血钙过多。
体格检查可以识别
锁骨上淋巴结肿大、
胸腔积液和肺叶塌陷、迁延性肺炎和其他相关疾病
体征，例如慢性阻塞性肺 疾病和肺纤维化。

诊断

对怀疑患有非小细胞肺癌患者的检查应专注于确诊 和确定疾病程
度。患者的治疗方案需根据组织学检查、癌症分期、一般健康状况和并
存病制定。

确诊癌症的步骤包括以下内容：

1.
病史

2.
体格检查

3.
常规试验室评估

4.
胸部
X
光检查

5.
胸部
CT
扫描（注射造影剂）

6.
组织活检

患者开始肺癌的治疗之前，病理资料必须经过经验丰富的肺癌病理
学家的审查。
这一点 尤其重要，因为小细胞肺癌对化疗敏感且一般不用
手术治疗，但在显微镜检查中易与非小细胞肺癌混淆。
免疫组化和电镜
检查对确诊和确定癌症亚型至关重要，
但大多数肺癌可利用光镜检查确
定癌症分类。

分子特征

肺癌基因突变的发现促进了分子靶向治疗 的发展，提高了转移性疾
病患者亚群的生存率。
特别是腺癌的亚型可以按以下特定基因突变来定
义：
表皮生长因子受体
(EGFR)
和下游丝裂原活化蛋白激酶
(M APK)
和磷
脂酰肌醇
3
激酶
（
PI3K
）
信号通路编码基因的特定突变。
这些突变可以
用来确定药物敏感机制和原发或获得性的激酶抑 制剂的耐药机制。

其他可能影响治疗方案的基因异常包括易位，其中包括对间变性淋
巴瘤激酶抑制剂（
ALK
）敏感的间变性淋巴瘤激酶
(ALK)-
络氨酸激酶 受
体的易位，
和负责编码肝细胞生长因子受体的上皮间质转化因子
（
MET< br>）
的扩增。
MET
扩增与对
EGFR
酪氨酸激酶抑制剂的继发 性耐药相关。

预后因素

多项研究已经确定了不同临床病理因素对预后的重要性。与不良预
后相关的因素包括：

1.
出现肺部症状

2.
大体积肿瘤（
>3cm
）

3.
非鳞状细胞癌

4. TNM
定义的淋巴结分区内见多处淋巴结转移。

5.
血管侵犯

对不能手术治疗的患者，身体状态不佳和体重减轻大于
10%都会对
预后产生不利影响。
这些患者不适合参加积极综合干预措施评估的临床
试验 。

多个对临床试验数据的回顾性分析表明，高龄这一单一因素并不影
响治疗的疗效和 患者的生存情况。

更多关于预后的信息，请参照本篇综述中非小细胞肺癌各个分期治
疗的章节。

由于治疗措施并不能使所有非小细胞肺癌的患者满意，符合条件的
患者应考虑参加临床试验。
正在进行的临床试验的信息可以登录美国国
家癌症研究所网站查询。

/about- cancer/treatment/clinical-trials
相关综述：

其他肺癌相关的
PDQ
综述包括：

1.
肺癌预防

2.
肺癌筛查

3.
小细胞肺癌治疗

4.
吸烟与癌症护理

非小细胞肺癌的细胞分类

根据世界卫生组织
/
国际肺癌研究委员会 （
WHO/IASLC
）对肺部恶
性非小细胞上皮肿瘤的分类，非小细胞肺癌（
NSCLC
）有三个主要的
亚型：

1.
鳞状细胞癌（占肺癌的
25%
）

2.
腺癌（占肺癌的
40%
）

3.
大细胞癌（占肺癌的
10%
）

还有很多发病率逐渐降低的非小细胞肺癌的其他亚型。

WHO /IASLC
非小细胞肺癌组织学分类

1.
鳞状细胞癌


a.
乳头状


b.
透明细胞


c.
小细胞


d.
基底细胞

2.
腺癌


a.
腺泡性


b.
乳头状


c.
细支气管肺泡癌


i.
非粘液性



ii.
粘液性



iii.
非粘液及粘液混合性或细胞类型不明


d.
实性腺癌伴粘液

e.
混合亚型性腺癌


f.
变异型



i.
分化良好的胎儿型腺癌



ii.
粘液性（胶样）腺癌


iii.
粘液性囊腺癌



iv.
印戒细胞腺癌



v.
透明细胞腺癌

3.
大细胞癌


a.
变异型


i.
大细胞神经内分泌癌（
LCNEC
）



ii.
复合型大细胞神经内分泌癌



iii.
基底样癌



iv.
淋巴上皮瘤样癌


v.
透明细胞癌



vi.
大细胞癌伴横纹肌样表型

4.
腺鳞癌

5.
多形性、肉瘤样或肉瘤性癌


a.
梭形细胞和
/
或巨细胞癌


b.
梭形细胞癌


c.
巨细胞癌

d.
癌肉瘤


e.
肺母细胞瘤

6.
类癌瘤


a.
典型类癌


b.
非典型类癌

7.
涎腺癌


a.
粘液表皮样癌


b.
腺样囊性癌


c.
其他

8.
未分类癌

鳞状细胞癌

大多数肺鳞状细胞癌位于中心部位，在肺部较大的支气管内。与其
他种类的非小细胞肺癌相比，
鳞状细胞癌与吸烟的相关性更高。
近些年，
肺部鳞状细 胞癌的发病率有所下降。

腺癌

腺癌目前在许多国家都是最常见的组织学亚 型，因此将腺癌的亚型
进行分类也就尤其重要。
肺部腺癌的一个主要问题是其频繁的组织学异< br>质性。实际上，腺癌组织学亚型混合出现的概率比单纯的腺泡性、乳头
状、细支气管肺泡和实性腺 癌伴黏液形成出现的概率更高。

过去诊断细支气管肺泡癌的标准有很大变化。而由于目前的< br>WHO/IASLC
定义只适用于非浸润性肿瘤，因此该方法相对于以往病理
学家使用的 方法局限性更大。

如果在含有大量细支气管肺泡癌成分的腺瘤中发现了间质、血管或
胸膜浸润，这种癌症归类为混合亚型性腺癌，以肺支气管肺泡型为主，
并按照浸润成分分型不同，混合有 局灶性腺泡型、实性或乳头状型。然
而，
细支气管肺泡癌作为一种独特临床实体的未来并不明朗 ；
一个代表
国际肺癌研究会（
IASLC
）、美国胸科学会和欧洲呼吸学会的 多学科专
家小组提议，对
2011
年腺癌分类进行重大修改，将所谓的细支气管肺泡癌重新分类为新定义的组织学亚组。

以下腺癌的变异型是由
WHO/IASLC
分类认可的：

1.
高分化胎儿型腺癌

2.
粘液性（胶样）腺癌

3.
粘液性囊腺癌

4.
印戒细胞腺癌

5.
透明细胞腺癌

大细胞癌

除大细胞癌的一般范畴，
WHO /IASLC
分类还包括以下不常见的变
异型：

1.
大细胞神经内分泌癌

2.
基底样癌

3.
淋巴上皮瘤样癌

4.
透明细胞癌

5.
大细胞癌伴横纹肌样表型

基底样癌也被认为是鳞状细胞癌的一个变异型，腺癌在罕见 的情况
下也可能出现基底样型；
但是如果癌症没有这两种特征，则它被视为大
细胞癌的 一种变异型。

神经内分泌癌

大细胞神经内分泌癌被认为是一种高级别非小 细胞癌。和小细胞肺
癌（
SCLC
）一样，大细胞神经内分泌癌的预后也很差。非典型 类癌被
认为是一种中级别神经内分泌肿瘤，预后比典型类癌差，比高级别小细
胞肺癌和大细胞神 经内分泌癌好。

通过免疫组化或电镜检查可发现
10%-20%
无神经内分 泌形态特征
的常见非小细胞肺癌有神经内分泌分化。
由于非小细胞肺癌神经内分泌
分化 的临床和治疗意义并不明确，
因此这类肿瘤并未被
WHO/IASLC
分
类方 案正式认可。它们被统称为伴有神经内分泌分化的非小细胞肺癌。

多形性、肉瘤样或肉瘤性癌

这类肿瘤比较罕见。在全部肺部恶性肿瘤中，梭形细胞癌 和巨细胞
癌仅占
0.4%
，癌肉瘤则仅占
0.1%
。另外，这类肿瘤 反映了组织学异质
性的连续以及上皮和间充质的分化。依据临床和分子数据，
双相型肺母
细胞瘤被视为多形性、肉瘤样或肉瘤性癌的一部分。

分子特征

肺癌基因 突变的发现促进了分子靶向治疗的发展，有助于改善转移
性疾病患者亚群的存活率。
[2]特别是腺癌的亚型可以按以下特定基因突
变来定义：表皮生长因子受体
(EGFR)
和下游丝裂原活化蛋白激酶
(MAPK)
和磷脂酰肌醇
3
激酶（
P I3K
）信号通路编码基因的特定突变。
这些突变可以用来确定药物敏感机制和原发或获得性的 激酶抑制剂耐
药机制。其他可能影响治疗方案的基因突变包括：

1. Kirsten
大鼠肉瘤病毒原癌基因（
KRAS
）

2.
间变性淋巴瘤激酶受体（
ALK
）

3.
人表皮生长因子受体
2
（
HER2
）

4.
鼠科肉瘤病毒癌基因同源物
B1
（
BRAF
）

5.
磷脂酰肌醇
3
激酶催化蛋白
α
（
PI3KC A
）

6. AKT1
7.
丝裂原活化蛋白激酶
1（
MAP2K1
或
MEK1
）

8.
编码肝 细胞生长因子受体
（
HGFR
）
的上皮
-
间质转化因子（
MET
）

除
PI3KCA
、
EGFR突变和和
ALK
易位外，其他突变都相互排斥。

EGFR
和< br>ALK
突变在不吸烟的腺癌患者中占多数，而
KRAS
和
BRAF突变则在吸烟者或曾吸烟者中较常见。
EGFR
突变可高度预测
EGFR
抑制剂应答率和无进展生存时间的改善。
在一组针对曾经在斯隆
-
凯特琳癌症中心接受 治疗患者中得到的
2142
例肺腺癌样本，研究显
示，
在以下肿瘤中检测到< br>EGFR
第
9
号外显子缺失和
L858R
突变：
15 %
曾吸烟者的肿瘤（
181/1,218
；
95%
置信区间，
13-17
），
6%
现吸烟者
的肿瘤
（
20/344；
95%
置信区间，
4-9
）
，
52%
从未吸 烟者的肿瘤
（
302/580
；
95%
置信区间，
48-5 6
；曾吸烟者与从不吸烟者
P<.001
）。

3%
到7%
的非选择性非小细胞肺癌中会出现
ALK
与
EML4
基因融 合
形成的易位产物，这些产物对克唑替尼等
ALK
药物抑制剂敏感。其他
在少 于
5%
的非小细胞肺癌中发生的基因突变包括：

1. HER2
，在
2%
的肿瘤中出现

2. PI3KCA
，在
2%
的肿瘤中出现

3. AKT1
基因，在
1%
的肿瘤中出现

4. BEAF
变异，在
1%-3%
的肿瘤中出现

BRAF
突变 与
EGFR
和
KRAS
突变相互排斥。
MAP2K1
（也叫
MEK
）
中的体细胞突变在
1%
的非小细胞肺癌中出现。< br>MET
致癌基因编码肝细
胞生长因子受体。这一基因的扩增与对
EGFR
酪氨酸激酶抑制剂的继
发性耐药相关。


背景

确定非 小细胞肺癌的分期对于治疗和预后非常重要。严谨的初步诊
断评估旨在界定肿瘤位置并确定原发和转移性 肿瘤累及的范围，
对于向
患者实施恰当的治疗是至关重要的。

一般可通过症 状、体征、试验室检查结果和远处转移风险，可对远
处转移性疾病做出评估。
如果初步评估提示 转移或者考虑对Ⅲ期疾病患
者进行积极局部或综合治疗，
则可以进行其他检查，如骨扫描和脑部 计
算机断层扫描（
CT
）
/
磁共振成像（
MRI
） 。

分期对疾病治疗的选择具有关键作用。疾病的分期是根据临床因素
和病理因素综合 确定的。
当评估生存预后报告时，
应该考虑临床分期和
病理分期的区别。

确定分期的步骤包括以下内容：

1.
病史

2.
体格检查

3.
常规试验室检查

4.
胸部
X
线检查

5.
增强胸部
CT
扫描

6.
脱氧葡萄糖
-
正电子发射断层扫描（
FDG- PET
）

7.
组织取样的操作包括支气管镜、纵隔镜或前纵隔腔切开术。

非小细胞肺癌病理分期需要以下内容：

1.
肿瘤检查

2.
切缘

3.
淋巴结

预后和治疗的决定基于以下部分因素：

1.
组织学类型的认识

2.
肿瘤大小和位置

3.
胸膜累及

4.
外科手术切缘

5.
各组淋巴结的状态和位置

6.
肿瘤分级

7.
淋巴血管侵犯

诊断时，可将非小细胞肺癌患者分为以下三组，以反映疾病的程度
和治疗方法：

1.
手术可切除的疾病（一般包括Ⅰ期、Ⅱ期以及特定Ⅲ期肿瘤）


a.
预后最好，由各种肿瘤和宿主因素决定。


b.
对于可切除疾病的患者，若有外科手术禁忌证，则应选择治疗
性放射疗法。


c.
对于已切除的Ⅱ期或Ⅲ
A
期非小细胞肺癌患者，术后采用基于
顺 铂的联合化疗可能延长生存期。

2.
局部（
T3-T4
）和
/
或局部转移（
N2-N3
）性晚期疾病


a.
自然病史多样。


b.
特定局部晚期肿瘤患者接受综合治疗可能获益。


c.
不可切除或
N2-N3
疾病患者应接受放疗联合化疗。


d.
特定
T3
或
N2
疾病患者接受手术切 除和术前或术后化疗或化放
疗有效。

3.
远处转移疾病（包括诊断时发现的远处转移
[M1]
）


a.
可接受放疗或化疗以缓解原发肿瘤的症状

< br>b.
状态良好的患者、女性患者、仅有单一部位远处转移的患者，
其存活时间更长。

c.
以铂为基础的化疗与症状的短期缓解和生存优势相关。


d.
目前没有任何可以推荐作为常规使用的单一化疗方案。


e.
既往接受过铂联合化疗的患者，进行多西他塞、培美曲塞或表
皮 生长因子受体抑制剂治疗，可能控制症状并获得生存获益。

分期评估