靶向抗肿瘤药物研究进展

2021年2月18日发(作者：扁平疣症状)
靶向抗肿瘤药物研究进展

2001
年
Dennis
Sl amon
等报导抗
HER2
单克隆抗体
trastuzumab(Herce ptin,
Genentech)
治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑 ，成为基
础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、
DNA
修复理论、细胞 凋
亡理论的形成，
细胞周期核心机制、
细胞周期启动机制、
细胞中多条信号转 导途
径的阐明，
抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶
向 药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。

1.
血管内皮生长因子及其受体
(VEGF
和
VEGFR)
以
VEGF
及其受体
VEGFR
为靶点
[1]
,
阻断其信号转 导通路或耗竭肿瘤细胞产
生的
VEGF
而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有
:
①基因治疗
:
在基因水平用
反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。
反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重
要组成部分
,
它是指应用反义核酸在转录或 翻译水平阻断某些异常基因的表达
,
使
肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。 实验表明
VEGF16
反义核酸降
低了肿瘤组织中
VEGF165
表 达水平
,
从而抑制了肿瘤的生长
;
②封闭
VEGF
及
VEGFR:
应用抗
VEGF
及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的
VEG F
及
VEGFR,
从而达到干扰、阻断
VEGF
与其受体诱发的内皮 细胞信号传导
,
抑制血管形成
;
③
切断信号传导路
: VEGF
信号传导路可见
, VEGF
和
VEGFR
表达时
,
可以通过某些
药物阻断该传导路
,
抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加 。可溶性的
VEGFR(sVEGFR)
是通过剪切
VEGFR
的胞外区或改 变胞外区结构而形成
,
只具备
和
VEGF
结合的能力
,不能诱发信号传导
;
④导向治疗
:VEGFR
在肿瘤血管内皮细
胞中过度表达
,
而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。
VEGF
可与其 它抗
肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用
,
用于肿瘤的导向治疗。

1.1
针对
VEGF
的靶向治疗

1.1.1
< br>VEGF
单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的
VEGFR
结合
[2]。

Hurwitz
等
[3]
进
行
的随
机
Ⅲ
期
临床
试
验研究
了
贝
伐
单 抗
联
合伊立
替
康
/5-FU/LV
（
IFL
方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他
肿瘤，如乳腺癌
[4]
，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压
(10
％～
15
％
)
、蛋白尿
(3
％
~5
％
)
、出血和血 栓形成
(12
％
)
，比较严重的是肠穿孔
[5]
。贝伐单抗 、干扰素
α
联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，
贝伐单抗联合干扰素
α
的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。

1.1.2

HuMV833

抗
hVEGF-A
抗体（
HuMV833
）可明显减少裸鼠体内肿瘤微
血管密度
,
临床Ⅱ试验即将开展
[6]
。

1.1.3

VEGF-Trap

已进行Ⅱ 期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠
癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。

1.2

针对
VEGFR
的靶向治疗

1.2.1

舒尼替尼

舒尼替尼是靶向于
VEG-FR- 1
、
VEGFR-2
、
VEGFR-3
、
c-Kit
、
PDGFR-
α
、
PDGFR-
β
、
FLT3
及
RET
的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤
常因
c-Kit< br>、
PDGFR-
α
激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药
,
而舒尼替尼

1
显示出很好的疗效
[7]
。
Branc a
等
[8]
进行的Ⅲ期随机对照临床研究显示，针对伊马
替尼耐药的胃肠间质 瘤患者
,
采用舒尼替尼试验组比对照组的中位至肿瘤进展时
间显著提高。
Mo tzer
等
[9]
进行的Ⅲ期临床试验提示舒尼替尼可作为肾癌一线治疗
药物 。

1.2.2

索拉非尼

主要用于阻断由于
R as
基因突变所激活的
Raf/MEK/ERK
通路
,
从而达到抗肿 瘤效果。索拉非尼用于晚期肾癌二线治疗和晚期肝癌的一线治疗。
Escudier
等
[10]
进行的Ⅲ期临床随机对照试验证实其疗效。
Llovet
等
[11]
进行的Ⅲ期
临床随机对照试验结果显示，针对晚期肝细胞癌或原发性肝癌患者
,
索拉非尼可
显著延长总生存期。

1.2.3

Vatalanib

Vatalanib
是靶向于
VEG-FR- 1
、
VEGFR-2
、
VEGFR-3,c-Kit
、
PD GFR-
β
的小分子酪氨酸激酶抑制剂。可通过下调
Bcl-2
和
B cl-xL
的表达，诱
导肿瘤细胞的凋亡。
Mross
等
[12]< br>进行的针对实体瘤肝转移患者的治疗Ⅰ期临床试
验结果显示减少肿瘤血供作用。

1.2.4

Pazopanib

Pazopanib
（
GW786034
）作用于
VEGFR
靶点的酪氨酸蛋白激
酶抑制剂 。在一个治疗实体肿瘤的Ⅰ期临床研究
[13]
中，可使接受治疗的晚期肾
细胞癌患者 临床获益。另一个小样本Ⅰ期临床研究联合
Pazopanib
和
Lapatinib
，
有
8
例患者肿瘤稳定超过
16
周，
3
例 达到
PR
[14]
。Ⅱ期和Ⅲ期临床研究已经相继
展开。

1.2.5

抗
VEGFR
单克隆抗体

IMC- 1121B
在体外能抑制人上皮细胞的迁移与增
殖
,
在多种小鼠肿瘤实验中表 现出了显著抑制血管生成的能力。
Jennifer
等
[15]
进行
的针对晚期肿瘤的临床Ⅰ期试验中
,
患者表现了很好的耐受性。

1.2.6

核酸治疗

Angiozyme
能降低内皮细胞
VEGFR-1/VEGFR-2
mR NA
的表
达。近期
Angiozyme
联合化疗的研究正在进行中
, Angiozyme
与卡铂、泰素在晚
期实体瘤患者中联合使用
,
证明了安全 性和有效性
,
且无药物间相互药代动力学影
响
[16]
。

Catumaxomab
是一种反义核苷酸
,
能特异地减少
VEGF -A
、
VEGF-C
的水平。
Sebas-tian
等
[1 7]
进行的针对于恶性肿瘤性胸膜腔积液的患者Ⅰ
/
Ⅱ期试验，
显示较
好的疗效。目前，用于
EpCAM
阳性伴有有症状恶性腹水的恶性肿瘤的Ⅱ
/
Ⅲ期
临床试验结果正在评估。其他核酸治疗药物，如
ICS-283
，正在研究中< br>[18]
。

2.
表皮生长因子受体家族
(epidermal growth factor r eceptor,EGFR)
家族的
ErbB1
和
ErbB2
是目前 经临床证明确实有效的为数不多的分子靶点之一。
靶向
EGFR
家族
的药物包 括两大类：抗体类药物和小分子酪氨酸激酶抑制剂
(tyrosine
kinase
inhibitor,TKI)
。

2.1

抗体类药物

2.1.1

Trastuzumab(Herceptin)
——曲妥单抗

Trast uzumab
结合于
ErbB2
胞外区
的
Domain
Ⅳ， 抑制胞内激酶区的激活，进而阻断肿瘤细胞信号转导。另外，还
可以诱导抗体依赖的细胞毒性
( ADCC)
，促进
HER2
的内化和降解等发挥抗肿瘤
的作用。

2.1.2

Pertuzumab

已经进入临床Ⅲ期。也是一种针对
ErbB2
的单克隆抗体。

2
Pertuzumab
与
Trastuzumab
联用治疗
ErbB 2
阳性、
Trastuzumab
治疗失败的转移
性乳腺癌也显示了临床有益 的结果
[19]
。

2.1.3

Cetuximab(
昔妥单抗
)

与
ErbB1
胞外配体结合区结合，从而阻止其与配
体
EGF
和
TGF-
α
等的结合，
进而阻止下游信号的激活，
抑制肿瘤细胞增殖生长。
已被批准为晚期直、 结肠癌三线用药。

2.1.4

Panitumumab

Panitumumab
是第一个完全人源化
IgG2
单克隆抗体，
其靶< br>向作用于
ErbB1
。
2006
年
9
月，
P anitumumab(Vectibix;Amgen)
被
FDA
批准，用
于治疗经过含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康化疗方案治疗后病情仍有发展的
ErbB1
阳性转 移性结、直肠癌。


2.2

小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼， 埃罗替尼，拉帕替尼
(Lapatinib)
，等。

3. Wnt
信号通路为靶点的肿瘤基因治疗。

3.1
细胞膜水平：有报道抗< br>Wnt-1
抗体作用于非小细胞肺癌，乳腺癌，间皮瘤及
肉瘤可抑制
Wnt通路下游蛋白改变，诱导肿瘤细胞凋亡
[20]
。

3.2
胞 内通路成员蛋白水平：一种丝氨酸
-
苏氨酸磷酸蛋白激酶（
PPI
）抑制剂能
促进
CKI
对
Axin
某些位点磷酸化，使其更易促进
β< br>-catenin
的降解
[21]
。

4.
β
-catenin
水平的抗肿瘤靶点。

4.1
基因水 平：反义
RNA
和
RNAi
。
Bcl-2,c-myc,H-ras
的反义寡核苷酸治疗淋巴
瘤，白血症和其他恶性肿瘤
[22,23]
。

4.2
蛋白水平：钙周期结合蛋白（
calcyclin-binding < br>protein,CacyBP
）能降低胃癌
细胞胞浆和核内
β
-ca tenin
蛋白水平，
抑制肿瘤生长和侵袭，
延长患者生存期
[24]
。

4.3
核
内
TCF/LEFs-
β
-ca tenin
复
合
体
水
平
的
靶
向
治
疗
。
Van
等
通
过
破
坏
TCF /LEFs-
β
-catenin
复合体形成，并有效抑制
Wnt
依 赖性结肠癌下游靶基因的
转录表达而抑制肿瘤生长
[25]
。

5.
与肿瘤发生发展密切联系的细胞周期相关蛋白，如极光激酶
(aurorakinase
，
Aurora)
、
Pin1(protein interaction with NIMA1)
和活性素
B(p110beta)
等。

5.1
极光激酶
(Aurora)
极光激酶是负责调控细胞有丝分裂的一类 重要的丝
/
苏氨酸激酶。由
Aurora
突变导致下游丝
/
苏氨酸信号的失活
,
使细胞周期过程中心体分离错误而不能形成
正常的两极的纺锤体< br>,
产生细胞分裂的异常而诱导细胞恶性化从而形成肿瘤。在
人乳腺、
卵巢、胰腺和胃部肿瘤中极光
A
一定程度的过表达。
极光激酶能与
p53
、
BRCA
、
NM23-H1
和
Chfr
等抑癌基因共同 作用导致肿瘤。
通过
RNA
干扰技术沉
默调控细胞生长的极光激酶基因
,
对肿瘤的生长具有一定的抑制作用。代表药物
如
Hesperadin,
是一类极光
B
的小分子抑制剂
,
已进入Ⅰ期临床研究
[26]
。
ZM447439,
为极光
A
和极光
B
的双重抑制剂< br>,
对极光
A
和极光
B
的抑制作用
,
也已进入 Ⅰ期
临床研究
[27]
。
VX-680
能特异地与极光激酶的
ATP
位点结合
,
从而抑制其活性。
在体外
VX-680
可有效地阻断多种肿瘤细胞的细胞周期
,
诱导细胞凋亡。在体内
VX-680
可明显缩小肿瘤体积
,
并呈明显的剂量效应关系。
VX-680
已进入Ⅱ期临
床研究，对白血病、结肠癌和胰腺癌均有一定的治疗作用
[28]
。针对极光激酶各< br>家族的小分子抑制剂
,
有
CHR-3520
、
CTK-110
、
CYC-116
、
ENMP-981693
、

3