肺癌靶向治疗药物按作用机制划分

2021年2月18日发(作者：西京医院胸外科)

肺癌靶向药物（靶点机制划分）



突变
EG FREGFR
又叫
HER1
或者
ErbB1
，是
ErbB< br>受体家族四大成员之一。
EGFR
过分频繁表达能激活下游重要的信号通路
（如
ALK
）
，
从而导致细胞增殖，
存活，
转移及血管生成等。 因此，在
NSCLC
的研究中，
EGFR
一直是一个热点。像吉非
替 尼和厄洛替尼这样早期的小分子
EGFR
酪氨酸激酶抑制剂
（
TKI
）
在刚问世时是
面向所有既往接受过化疗的
NSCLC
患者的。
而像 阿法替尼
（
afatinib
）
和达克替
尼（
dacomi tinib
）这样新推出的
EGFRTKI
则在此基础上有了长足的发展。回顾
性研究显示，
亚裔、
女性、
腺癌、
既往少量
/
无吸烟史等 临床特点可以增加
EGFRTKI
治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，
18-21
号外显子突变（最常见的是
19
号外显子的缺失和
21
号外显子上的
L858R
位点突变）
能编码出大量
EGFR
酪氨酸
激酶，
上述突变分别占总突变情况的
45%
和
40%
。
另外还有< br>18
号外显子的突变及
20
号外显子的插入突变，占总突变情况的
5% -10%
。
18
号外显子的突变能增加
EGFRTKI
的敏感性，而
20
号外显子的突变却会导致
EGFRTKI
原发耐药。
EGFR< br>突
变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有
15%
的白 种人
和
30-50%
的东亚人拥有
EGFR
基因突变。而对于那些无 吸烟史的东亚人，这项比
例高达
50-60%
。多项研究表明，对于初发的敏感性EGFR
突变的
NSCLC
患者，应
用
TKI
治疗在反 应率（
ORR
）
、无进展生存期（
PFS
）和生活质量上均优于化疗 。
易瑞沙泛亚洲研究（
IPASS
）结果表明，对于经选择的
NSCLC患者，吉非替尼效
果优于紫杉醇
+
卡铂的化疗。但对于
EGFR
野生型患者，
TKI
治疗效果并不理想，
1.5
个月的
PFS
完败于化疗组的
6.5
个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛
替尼及阿法替尼均 能改善有
EGFR
基因突变患者的
ORR
和
PFS
。这些研 究为晚期
NSCLC
的合理治疗提供了依据。因此，晚期
NSCLC
患者应常 规进行
EGFR
基因检
测，
并根据突变情况选择是否行
EGFRTK I
一线治疗。
常见的副作用包括痤疮形式
皮疹，皮肤
EGFRTKI
耐受性良好。
EGFRTKI
一般情况下患者对．

瘙痒和腹泻。相比化疗， 很少出现
3
级
-4
级不良反应，故较少出现调整剂量和
停药。
坏消息是，
所有接受
TKI
治疗的患者最终会出现耐药，
并最终导致肿瘤进
展和死亡。
好消息是，
人们经过反复活检已经发现了
TKI
治疗耐药 的部分分子机
制。比如，大约有
50%
的获得性耐药患者身上出现了前文提及的
20
号外显子
（
T790M
）变异。此外，
MET
扩增（
5%
）
、
HER-2
扩增（
8%
）
、PI3K
突变（
5%
）及
NSCLC
转变为小细胞肺癌（
18%
）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分
子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐 药的途径，
如
T790M
、
HER2
、
MET
及< br>PI3KCA
等。比如第二代的不可逆
EGFRTKI
阿法替尼和达克替尼是泛
ErbB
抑制剂。这意
味着他们能在抑制
EGFR
突变表达的同时还 能抑制
T790M
耐药变异。虽然临床前
研究显示成果喜人，
不过阿法替尼和 达克替尼治疗一代
EGFRTKI
耐药的临床研究
却并不尽如人意。
一项随机 研究表明阿法替尼对经一代
EGFRTKI
治疗过的晚期非
小细胞肺癌患者
O S
与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新
的指南中，阿法替尼已被推荐作为
EGFR
突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第
三代
EGFRTKI
（
CO-1686
和
AZD9291
）对
T790M
的选择 性更高，临床效果更佳且
毒性更小。早期的研究表明，
CO-1686
和
AZ D9291
对经一代
EGFRTKI
治疗过，且
T790M
变异的晚 期非小细胞肺癌患者，
ORR
分别达到
58%
和
64%
。这 些

结果进一
步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

）
基因重组
EML4-ALK
棘皮动物微管相关蛋白样
4
与 间变淋巴瘤激酶融合基因
（
EML4
和
ALK
两个基因分别位于人类
2
号染色体的
p21
和
p23
上。这两个基因
片段 的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白
EML4-ALK
，这种融合基因能通
过< br>PI3K-AKT
，
MAPK
和
JAKSTAT
途径导致肿瘤 的发生。因此，
EML4-ALK
是新发现
的肺腺癌驱动基因。
ALK
基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的
4%-7%
。它更
容易出现在既往少量/
无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更
具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌 。约
33%
非
EGFR
和突变有很强的排他性，即
EML4-ALK
突变。而且，
EML4-ALK
患者会出现
NSCLC
突变的
KRAS
．

当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。
ALK
抑制剂包括克唑替尼
（
crizotinib
）
、色瑞替尼（
ce ritinib
）和
alectinib
。在一项
III
期研究中，
与化疗相比，
克唑替尼用于初治的
ALK
基因突变的晚期
NSCLC
患者，
其
ORR
（
45%
：
74%
）和< br>PFS
（
7
个月：
10.9
个月）均有显着提高。在另一项< br>III
期研究中，克
唑替尼用于经治的
ALK
基因突变的晚期
NSCLC
患者的临床疗效也明显优于单药化
疗（
ORR65%
：
2 0%
；
PFS7.7
个月：
3
个月）
。克唑替尼的多种耐药 机制也慢慢被报
道。如二次突变的
ALK
酪氨酸激酶结构域（最常见的是
L1 196M
突变）
，
ALK
拷贝
数增加，以及新的驱动基因出现（如< br>EGFR
和
KRAS
突变）等。对耐药机制的理解
决定着未来靶向药物 发展的方向。
色瑞替尼是第二代的
ALK
抑制剂，
可用于初治
的或克 唑替尼治疗失败的
ALK
阳性肿瘤。
其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的
O RR
分别为
66%
和
55%
。
最近，
美国药品食品 管理局
（
FDA
）
批准色瑞替尼用于
ALK
阳性的转移性非 小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。
在另一项
临床试验里，
alec tinib
治疗
ALK

。
可达惊人的
93.5%ORR
阳性的初治患者，

染色体易位
ROS1
ROS1
全称
c-ros
原癌基因，是一种跨 膜的受体酪氨酸激酶基因。
ROS1
染色体的易位可以激活
ROS1
激酶活性 。
ROS1
常常出现在从不吸烟的年轻人
身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占< br>NSCLC
总数的
3%
。临床研究显示，
克唑替尼对
ROS1
阳性的
NSCLC
有效，其
ORR

。
56%
达

基因突变
BRAF
BRAF
基因
能编码丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶，是
RAF
家族的一员。
BRAF
能通过磷酸化
MEK
和
激活下游的
ERK
信号通 路介导肿瘤发生。
只有
1%-3%
的非小细胞肺癌会出现
BRAF
基 因突
BRAFV600E
而基因突变更容易出现腺癌中，
BRAF
位点突变。
BRAFV600E
是
50%
这其中有变，

在女性和不吸 烟的患者中更常见。
BRAF
抑制剂有达拉菲尼（
dabrafenib
）和 威
罗菲尼（
vemurafenib
）
，他们对
BRAFV600E
突变的
NSCLC
患者有效。在
I/II
期
研究中，
达拉菲尼用于经治的
BRAFV600E
基因突变的
NSCLC
患者可以有
40%
的反
应率和
60%
的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，
FDA
授予达拉菲尼突破性
疗法认定，用于既往接受过至少一次含

突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
BRAFV600E
铂化疗方案的
过表达
MET
MET
是一种络氨酸激酶受体，
它的过度激活
与肿 瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游
信号途径的激活，最终导致细 胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、
引起肿瘤转移、血管生成及上皮
-
间 充质转化（
EMT
）等。大约
7%
的
NSCLC
患者
可出现
MET
的过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗
MET
过表达的非小 细

。高
度过表达的患者，
反应率为
67%
胞肺癌可有33%
的反应率。而对于那些
MET

基因
突变
KRA S
KRAS
是
RAS
家族的一员。
KRAS
的突变会持续刺 激细胞生长，并阻止细
胞死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有
KRAS
基因突变的
NSCLC
患者会有更高的复
发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是
KRAS< br>突变的危险因素。目前并没有
治疗
KRAS
基因突变的晚期非小细胞肺癌药物， 各大公司的研究重点也都集中在