ALK基因突变和对应的靶向药物

2021年2月18日发(作者：肾亏)
间变性淋巴瘤激酶（
ALK
）突变的形式有过量表达、与其他基因形成融合基因，发生 点突变
等等。
ALK
基因融合突变是非小细胞肺癌（
NSCLC
）常 见的一种驱动基因，中国非小细胞肺
腺癌中
ALK
融合突变阳性的比例为
5. 3%
，在非小细胞肺腺癌、年轻患者（小于
60
岁）以
及不吸烟的人群中发生 率较高，
ALK
阳性的非小细胞肺癌被认为是一种分子亚型，
相对应的
靶向药 物与
EGFR
分子亚型完全不同。



ALK
融 合基因突变主要在肺腺癌里常见，
一般肺鳞癌患者
ALK
融合基因突变概率很低，有报道说
1400
个肺鳞癌患者里
ALK
融合基因的发生率为
1 .3%
。
考虑到
ALK
总体突变频率
仅有
5%
，< br>所以对于鳞癌患者也是可以做一下
ALK
检测的。
由于非小细胞肺癌里的驱动基 因
突变一般是互相排斥的，
或者说一山不容二虎，
癌细胞也没有必要搞两个驱动突变。
有研究
说亚裔的
EGFR
、
KRAS
野生型的腺癌患者，< br>ALK
阳性比例高达
30%-42%
，因此如果发现
EGFR
和
KRAS
是野生型，是更有必要测下
ALK
基因的。



一、
ALK
融合突变的检测


图
1
：非小细胞肺癌中
ALK
的重排形式



据报道，目前已发现
21
种
EML4-ALK
的融合形式 ，另外
ALK
还可能与
TFG
、
KIF5B
、
KL C1
、
PTPN3
、
STRN
等基因发生融合，因此
ALK
融合突变的诊断是存在一定难度的。下表
是关于
ALK
融合突变的诊断方法， 及其相应的特点。


表
1
：
ALK
基因检测的方法



需要注意，临床常用的三种方法是
FISH
、
Ventana IHC
及
RT-PCR
，三种方法
FISH
的
灵敏度最低。 因此，
如果是胸腔积液、细针穿刺取到的细胞学样本做成的蜡块，不建议使用
FISH
，避免假阴性。另外通过抽血检测循环肿瘤
DNA
（
ctDNA
），循环肿瘤 细胞（
CTC
）也
正在发展起来。
总之在面对
ALK
检测结 果模棱两可的时候，
一定要换一个检测方法去验证，
也没有哪一种方法灵敏度和特异性都是100%
。



二、
ALK
的靶向药物



ALK
融合 突变阳性的患者使用克唑替尼可以获益，克唑替尼具有
ALK
、
c-MET
、
ROS1
三个靶点。
克唑替尼治疗
ALK
阳性的非小细胞肺癌客观缓 解率达
60%
，
无进展生存期为
8-10
个月，
显著改善并 延长的总生存期。
需要注意的是，
克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不
同，
第一年买四个月赠八个月，
第二年仍需要买四个月，
才能终身获赠，
合计下来得几十万 ，
价格相对较高，所以使用之前一定明确是
ALK
突变才行。

< br>图
2
：相比多西他赛、陪美曲塞，
ALK
阳性的肺癌患者使用克唑替尼 获益明显。



不管如何，
靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在
1-2
年内出现
对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的 复发进展较为常见。


表
2
：
ALK
耐药的原因和应对策略



克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的
ALK
抑制剂，最近的发现三代
AL K
抑制剂劳
拉替尼
（
3922
）
耐药后，
患者如果 是存在
L1198F
导致的耐药，
可以可以重新用回克唑替尼。
几种二代、三 代
ALK
靶向药物的简介如下
;


1
、艾乐替 尼（
Alectinib
，代号
CH5424802
）
，效率比克唑 替尼强
10
倍，可对抗大
多数的
ALK
激酶区突变，且对脑病灶控制 较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次
300mg
、每日两次，
46
名 患者的
43
名获得客观缓解（客观缓解率达
93.5%
），日本已经
批准了该药使用，
美国
FDA
也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。
2016
年
ASCO
会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗
ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（
PFS
）显著
优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS
为
10.2
个月，而艾乐替尼的中位
PFS
要大于
20.3
个
月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低
66%< br>。



2
、色瑞替尼（
Ceritinib
，
LDK378
）
，对
C1156Y
具有良好的活性，该药的最大 耐受
计量为每天
750mg
，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，又说
60 0mg
的。
79
例克唑替
尼耐药的
ALK
阳性非小细胞肺癌 使用该药后，
ORR
为
57%
。
一项涵盖
114
名 患者的临床表
明色瑞替尼的中位
PFS
为
8.6
个月。最常见的副作 用是恶心、
腹泻、
呕吐和乏力。
有患者反
映色瑞替尼的副作用非常大，很少有 人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。