化疗靶向药物联合治疗

2021年2月18日发(作者：大波波)
二线化疗

不能手术切除的病人最先用的化疗方案就叫做一线。引这个化疗方案用完之 后病人有效，但是一段时
间后疾病又复发进展了，再用的化疗方案就是二线化疗方案。

目录

方案

进展

方案



1
、基本方案



结直肠癌化疗的标准方案是
Mayo
方案
(Mayo Clinic Regimen)
，包括
CF 200mg/ m2·
d
、
5-FU
425mg/m2·
d , iv d1
～
5
，每四周重复，用
6
次。



2
、以奥沙利铂为主的方案



奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与
CDDP (
顺铂
)
不同，可引起链内和链间
DNA
交叉
连结，抑制
DNA
作用更强。与
CDDP
无交叉耐药，
CDDP
治疗失败者用奥沙 利铂仍可有效。与
5-
FU
、
CDDP
、
CTX
、
CPT-11
等有协同增效作用。推荐剂量
80
～
150mg/m 2
。常见不良反应为外周神
经毒性，遇冷加重，可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。



FOLFOX



FOLFOX 4



奥沙利铂
85mg/m2 i.v h0-h2 d1



LV 200mg/m2 i.v h0-h2 d1,2



5-FU 400 mg/ m2
推注，然后



5-FU 600mg/ m2 c.i.v h2-h22
，
d1,2



每两周重复一次



FOLFOX 6



奥沙利铂
100mg/m2 i.v h0-h2 d1



LV 400mg/m2 i.v h0-h2 d1,2



5-FU 400 mg/ m2
推注，然后



5-FU 2400mg-3000mg/m2 c.i.v h2-h46



每两周重复一次



m FOLFOX 6



奥沙利铂
85mg/m2 i.v h0-h2 d1



LV 350mg/m2 i.v h0-h2 d1,2



(LV 400mg//m2
美国医学会当前推荐
)



5-FU 400 mg/ m2
推注，然后



5-FU 2400mg-3000mg/ m2 c.i.v h2-h46



每两周重复一次



FOLFOX 7



奥沙利铂
130mg/m2 i.v h0-h2 d1



LV 400mg/m2 i.v h0-h2
，然后



5-FU 2400mg/m2 c.i.v h2-h46



每两周重复一次



3
、以开普拓为主化疗方案



开普拓是特异性
DNA
拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶和
DNA
形成的复合体稳定结合，特异性抑制
DNA
重连步骤，引起
DNA
单链断裂，使
DNA产生不可逆损伤。用作一线治疗结直肠癌有
效率为
15%
～
32%
，二线治疗有效率为
17%
～
27%
，与
5-FU/CF
疗效相似。对
5-FU
治疗失败者
CPT-11
仍有效。主要毒性为延迟性腹 泻和骨髓抑制，可用大剂量易蒙停控制。



FOLFIRI



开普拓
180mg/m2 i.v h0-h2 d1



LV 400mg/m2 i.v h0-h2 d1,2
（
5-FU
之前）



5-FU 400 mg/ m2
推注
,
然后



5-FU 600mg/ m2 c.i.v h2-h22
，
d1,2



每两周重复一次



4
、化疗
+
分子靶向药物



两种靶向药物
Bavacizumab (Avastin)
和
Cetuximab (C-225)
己被美国
FDA (2004
年
)
和欧洲
European Commission(2005
年初
)
批准用于转移性结直肠癌。
Ava stin
是对抗血管上皮生长因子
A(VEGF-A)
的单克隆抗体；
C-225
是对抗上皮生长因子受体
(EGFR)
的单克隆抗体。临床试验证实它
们是与化疗药物联合应用能显著提高晚期结直肠癌病人的生存率。



Bevacizumab+FOLF
方案



Bevacizumab 5mg/kg iv
每两周一次，联合
5-FU
和
LV



或
IFL



或
FOLFOX



或
FOLFIRI



IFL
联合
Bevacizumab
化疗



开普拓
125mg/m2 iv
超过
90
分钟
d1,8,15,22



LV 20mg/m2 iv d1,8,15,22



5-FU 500mg/m2 iv d1,8,15,22



每六周重复一次



Cetuximab ±

开普拓



Cetuximab 400 mg/m2
首次，以后每周
250 mg/m2±
开普拓
350mg/m2 iv
每三周



或



180mg/m2 iv
每两周



或



125mg/m2 iv
每周一次，用四周



每六周重复

进展



复发或转移性结直肠癌的姑息化疗



1
、单药化疗



近年来，对于复发或转移性 结直肠癌的化疗药物除了前面谈到的
5-Fu
、
LV
、
奥沙利铂(L-OHP)
、
卡培他滨
(Xeloda)
等。临床上研究较多的、其 他较新的治疗晚期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓
(CPT-11)
、西妥昔单抗、贝伐单抗 、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。卡培他滨是
5-Fu
的前药，
口服后经肠粘膜迅 速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体
5-DFCR
，以后经肝脏和肿瘤组
织的胞苷脱氨酶的作用转化为
5-DFUR
，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为
5-Fu
而发挥其作用。
比较应用卡培他滨或
Mayo
方案治疗
12 07
例晚期大肠癌，有效率
(RR)
为
18.9%~24.8%:15%~1 5.5%
，
经统计学处理有显著差异。



1.1
喜树碱类抗癌药



依利替康
(CPT- 11)
系喜树碱半合成衍生物，为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的
S
期，
在肝脏代谢成活性型
SN-38
，可选择性抑制拓朴异构酶
I(Topo-I )
，使
Topo-I
失活，致
DNA
不可逆单
链断裂，无法 复制，使肿瘤细胞死亡。因其独特的作用点，与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，及对
胃肠道腺癌显示较 高疗效而备受重视。
CPT-11
抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶
I
含量呈 正相关。结
直肠癌细胞含有拓朴异构酶
I
的水平为临近正常粘膜的
5
倍，对拓朴异构酶
I
的抑制有选择性。因此，
CPT-11
组成的联合化疗方 案对于某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效。
Cunningham
等
报 告抗
5-Fu
晚期结直肠癌临床
III
期随机研究，治疗组
189< br>例
CPT-
11 350 mg/m2 (≥70
岁者
300mg)i vgtt
，
q3w;
单纯支持组
90
例。中位生存期分别为
9.2
个月、
6.5
个月
(P<0.0001)
。
III~ IV
度毒
副反应有：
WBC
减少
16.1%
、
PL T
减少
4.8%
、腹泻、呕吐、贫血、脱发等。
Rougier
等报 告
133
例
CPT-11 350mg/m2ivgtt
，
q3w< br>重复；与
5-Fu+Lvl29
例对照，中位生存率分别为
10.8
个 月、
8.5
个月
(P<0.05)
；以
CPT-11
组为优 。毒副反应：
WHO IV
度腹泻，粒细胞减少不严重。从以上报道可以看
出
CPT-11
与
5-Fu
、顺铂等无交叉耐药性。另有报道
CPT-11< br>联合方案对晚期结直肠癌的疗效。
CPT-
11+
小剂量
Lv+5-F u
组
231
例：
CPT-l1 125 mg/m2
，
iv
，
Lv20 mg/m2
，
iv
，
5-Fu 500 mg/m2 iv
，

qwx4
，休息
2
周重复；有效率
39% (CR10
例
)
，中位生存率
14.8
个月。优于小剂量
L V+5-Fu
组
(226
例有效率
21%
，
CR4
例，中位生存期
12.6
个月，
P<0.05)
和
CPT-11单药组
(226
例有效率
18%
，中
位生存期
12个月
)
。毒副反应：
WHO IV
度腹泻，粒细胞减少等。
20 00
年
3
月美国
FDA
确认
CPT-
11+LV+ 5-Fu
为进展期结直肠癌的一线化疗方案。



1.2
单克隆抗体
(
单抗
)



单抗分免疫结合型与非结合型，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表面相对特异表达的分子均有可能作为
治疗的 靶点。单抗可利用自身的特异性干扰肿瘤细胞的生长，如诱导抗体依赖型细胞毒性
(ADCC)
及补
体依赖型细胞毒性
(CDC)
反应，干扰细胞内信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和激 活免疫系统。尽管单独
应用单抗作用有限，但研究表明化疗与单抗联合后存在协同作用，因而己成为目前 肿瘤治疗及研究的
热点。主要代表药物如
:
西妥昔单抗
(cetuximab )
，贝伐单抗
(bevacizumab)
。



西妥昔单抗
(Cetuximab)
，商品名称艾比特思
(Erbitux )
，是重组人鼠嵌合的
IgG1
单克隆抗体。于
2004
年
2
月
12
日获得美国食品和药品管理局
(FDA)
的批准联合
CPT-11
作为晚期结直肠癌治疗的二
线方案。西妥昔单抗是目前研究最多的一个治疗结直 肠癌靶向表皮生长因子受体
(EGFR)
的药物。实验
表明晚期结直肠癌患者
EGFR
表达占
60%~75%
，且与不良预后有关。因此，
EGFR
代表一种抗肿瘤
治疗理想的靶点。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体胞外区，与癌细胞表面的
EGFR
特异性结合，
并竞争性阻断
EGFR
和其他配体。两者特异性结合 后，通过对与
EGFR
结合的酪氨酸激酶
(TK)
的抑制
作用，阻断 细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶
和血管内皮生长 因子的产生，降低浸润和转移扩散。实验表明有文献报道，该药可以抑制表达
EGFR
肿瘤细胞 ，联合化疗时可增强化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞耐药，对治疗晚期结直肠癌更有优势。贝
伐单抗
(Bevacizumab)
，商品名
Avastin
，是一种重组人源化、人鼠 嵌合抗血管内皮生长因子
(VEGF)
的单克隆抗体。通过阻断
VEGF
的生 物效应，抑制肿瘤血管新生，而达到延缓肿瘤生长和转移的目的。
有研究证明贝伐单抗与化疗联合，可明 显增加化疗疗效，延长无进展生存及总生存，不良反应可耐受。
于
2004
年
2
月
26
日获得美国食品和药品管理局
(FDA)
的批准上市，用于 一线治疗晚期结直肠癌，这
是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子
(VEGF)
抑 制剂。



作为生物治疗，尽管西妥昔单抗和贝伐单抗晚期结直肠癌步入了 一个新的治疗世纪，单用或与细
胞毒药物联合具有广阔前景，但仍有许多亟待解决的问题，例如那些晚期 结直肠癌患者更适宜接受西
妥昔单抗和贝伐单抗治疗，最佳药物剂量，最佳联合方案，能否多靶点联合治 疗等均需进一步研究。



1.3
其他药物



雷替曲塞
(Raltitrexed)
，又名拓优得
(Tomu dex)
。为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，可通过细
胞膜外还原型叶酸盐载体系统被摄入 细胞内，迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸酶的活性，并
能在细胞内长时间发挥作用。对结肠/
直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。



培美曲塞(pemetrexed)
为一种多靶点的抗叶酸代谢物，能够抑制核苷酸合成过程中包括二氢叶酸
还原酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶，报告有三项
II
期临床试验在转移性结直肠癌患 者中进行，
500mg/m2
单药一线治疗的有效率
17%
，
TTP
为
3.3
个月，而在包括一线和二线治疗的试验中，
600
mg/m2
的单药有效率为
15%
，中位
TTP4.4
个 月，总生存期
16.2
个月；另有一项研究联合奥沙利铂
和培美曲塞一线治疗得到的有 效率仅
23%
，远低于
FOLFOX/FOLFIRI
，但是以上
3
项试验进行时未
同时予以叶酸和维生素
Bl2
的补充，导致
III~ IV
度中性粒细胞减少发生率较高，而在胸膜间皮瘤的研