肿瘤分子靶向药物简介,历史及上市药物

2021年2月18日发(作者：激光去痤疮)
肿瘤的靶向药物选择

——国内外已经上市的分子靶向
(MTT)
药物
...
一、靶向药物（
targeted medicine
）简介

靶向 药物
是目前最先进的用于治疗癌症的药物，
是随着当代分子生物学、
细胞生物学的发展
产生的高科技药物。
靶向药物与常规化疗药物最大的不同在于其作用机理：
常规化疗药 物通
过对细胞的毒害发挥作用，
由于不能准确识别肿瘤细胞，
因此在杀灭肿瘤细胞的同 时也会殃
及正常细胞，
所以产生了较大的毒副作用。
而靶向药物是针对肿瘤基因开发的 ，
它能够识别
肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，
通过与之结合< br>（或类似的其他机制）
，
阻断肿瘤细胞内控制细胞生长、
增殖的信号传导通路， 从而杀灭肿瘤细胞、
阻止其增殖。由
于这样的特点，
靶向药物不仅效果好，
而 且副作用要比常规的化疗方法小得多。
靶向药物可
以分为以下几类：

（一）小分子药物

小分子药物通常是信号传导抑制剂，
它能够特异性地阻断 肿瘤生长、
增殖过程中所必需的信
号传导通路，
从而达到治疗的目的。
例如诺 华制药生产的格列卫
（
Gleevec
，
通用名
Imitinib< br>）
、
阿斯利康生产的易瑞沙（
Iressa
，通用名
Gefi tinib
）均属此类；

（二）细胞凋亡诱导药物

通过特异性地 诱导肿瘤细胞凋亡，
达到治疗的目的。
如美国千年制药公司生产的
Velcade（通
用名
bortezomib
）
、
Genta
公司生 产的
Genasense
（
oblimersen
）
；

（三）单克隆抗体

例如赫塞汀（
Herceptin
，通用名Trastuzumab
）
，用于治疗
HER2
基因阳性（过量表达）的 乳
腺癌。这类药物是通过抗原抗体的特异性结合来识别肿瘤细胞的。

除上述列举的已经进入临床使用的靶向药物外，另外还有多种靶向药物正在开发中。


二、肿瘤的靶向药物上市历史回顾：

■白血病


费城染色体开启靶向治疗之门



早在
1960
年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（
CML
）患者中存在一个染色体
异常。数 年后，研究者发现这是
9
号和
22
号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体 异常
首先在费城（
Philadelphia
）发现，故命名为费城（
Ph< br>）染色体。该染色体也成为了
40
年后
上市的
CML
靶向治疗 的靶点。
2001
年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物——
伊马替尼以< br>FDA
史上最快的速度（仅经过
3
个月评审）获批上市，自此成为
CM L
的标准治
疗，使
CML
成为一种可控制的慢性病。




第
2
个治疗
CML
的靶向药物是达沙替尼，< br>2006
年被
FDA
批准用于伊马替尼不耐受或耐
药的
CML
，
2010
年其适应证扩展至早期
CML
的初始治疗。同年，尼洛替 尼获批用于
CML
。
2012
年，伯舒替尼（
bosutinib< br>）和普纳替尼（
ponatinib
）陆续获批治疗
CML
。




■肺癌



从
EGFR
到
VEGF
、
ALK

< br>1987
年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（
EGFR
）在非小细
胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短
6
年之后，首个靶向
EGFR
的非小细胞肺癌治疗
药物
EGFR
酪氨酸激酶抑制剂（
TK I
）
吉非替尼获
FDA
批准，
次年同类药物厄洛替尼获批。
在
我国，自主研发的埃克替尼于
2011
年用于临床。




以血管内皮生长因子
（
VEGF
）
为靶点的贝伐珠单抗于
2006
年获
FDA
批准与标准化疗联
合，作为不可手术的非鳞癌、 已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。




2011
年，靶向间变性淋巴瘤激酶（
ALK
）通路药物克唑替尼（
cri zotinib
）获准用于
ALK
阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。




■乳腺癌


HER2
阳性患者的靶向治疗获益



以人类表皮生长因 子受体
2
（
HER2
）
为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗 ，
可
谓改变了
HER2
阳性乳腺癌患者的命运。从
1998
年到
2006
年，其适应证从
HER2
阳性的晚
期乳腺癌扩展至早期 乳腺癌。
2007
年，
拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的
HER2
阳性乳
腺癌；
2012
年，帕妥珠单抗也获
FDA
批准，其
HER2
结合位点不同于曲妥珠单抗，二者联
用显示更好疗效。




2013
年新近获批的曲妥珠单抗
-
微管蛋白抑制剂< br>DM1
嵌合药物（
T-DM1
）是一类新药，
显示用于晚期
H ER2
阳性乳腺癌，可显著延长患者无进展生存期和总生存期。




■结直肠癌


晚期结直肠癌患者的治疗选择



2004
年，
FDA
先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直 肠癌治疗。
前者靶定
VEGF
，
后者则为
EGFR
抑制剂。 这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物。



< br>此外，
FDA
于
2008
年批准了
EGFR
抑制剂帕 尼单抗（
panitumumab
）
、于
2012
年批准血
管生成抑制剂阿柏西普（
aflibercept
）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib
）
用于晚期结直肠癌治疗。




■肝癌


多分子通路异常，艰难中突破

肝癌 分子通路研究在
2000
年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异
常 相关，
即肝癌存在很多不同的基因型。
这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发
十分困难，
但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。
突破点来自索拉非尼，
其在 大规模
研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于
2007
年获得FDA
批准，作为肝
癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。


三、目前上市的主要肿瘤靶向药物简介（
2011
）
：

（一）血管生成抑制剂

Angiogenesis inhibitors
：




1
．罗氏的

阿瓦斯汀

(Avastin
，bevacizumab
，贝伐单抗
)
——阿瓦斯汀与化疗联合能明显
改 善晚期结肠癌和非小细胞肺癌的生存。



（二）单激酶抑制剂

Single-target signal transduction inhibitors
：





1
．百时美施贵宝和默克公司的

Erbitux (Erbitux
，
cetuximab
，西妥昔单抗
)
——
Erbitux
是
第一支用于结直肠癌的单克隆抗体，它可和另一抗癌药物
irinotecan
联 合使用治疗直肠癌，
如果病人对
irinotecan
不能耐受时，也可单独使用。< br>





2
．诺华的

格列卫

(Gleevec
，
imatinib
，甲磺酸伊 马替尼
)
——世界上首个
MMT
分子耙向
治疗药物，
抗癌新 药
,
主要用于治疗慢性粒细胞白血病
(CML)
急变期、
加速期或< br>α
-
干扰素治疗
失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间 质肿瘤（
GIST
）患者。诺华
生产的格列卫一度是治疗
CML
的金 标准，但部分患者存在抗药性，并且随着治疗年数的增
加和病情的加重，出现抗药性的几率也增大，而进 展期
Ph
阳性
ALL
患者
(
包括处于原始细胞
期者
)
对伊马替尼产生抗药性的速度更快，原因包括
Bcr- Abl
激酶的序列编译、抗药基因的过