肺癌靶向治疗药物(按作用机制划分)

2021年2月18日发(作者：北京海军总医院男科)
肺癌靶向药物（靶点机制划分）

EGFR
突变

EGFR
又叫
HER1
或者
ErbB1
，是
ErbB
受体家族四大成员之一。
EGFR
过分
频繁表达能激活下游重要的信号通路（如
ALK
），从而导致细胞增殖，存活，转
移及血管生成等。因此，在
NSCLC
的研究中，
EGFR
一直是一个热点。像吉非替
尼和厄洛替尼这样早期的小分子
EGFR
酪氨 酸激酶抑制剂（
TKI
）在刚问世时是
面向所有既往接受过化疗的
NSCLC
患者的。而像阿法替尼（
afatinib
）和达克
替尼（dacomitinib
）这样新推出的
EGFR TKI
则在此基础上有了长足的发展。
回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量
/
无吸烟史等临床特点可以增
加
EGFR
TKI
治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，
18-21
号外显子突变（最
常见的是
19
号外显子的缺失和
21
号外显子上的
L858R
位点突变）能编码出
大量
EGFR
酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的
45%
和
40%
。另外还有

18
号外显子的突变及
20
号外显子的插入突变，
占总突变情况的
5%-10%
。
18
号
外显子的突变能增加
EGFR TKI
的敏感性，而
20
号外显子的突变却会导致

EGFR
TKI
原发耐药。
EGFR
突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌
患者中，大约有
15%
的白种人和
30-50%
的东亚人拥有
EGFR
基因突变。而对
于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达
50-60%
。多项研究表明，对于初发的
敏感性
EGFR
突变的
NSCLC
患者，应用
TKI
治疗在反应率（
ORR
）、无进展生
存期（
PFS
）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚 洲研究（
IPASS
）结果表明，
对于经选择的
NSCLC
患者，吉非替尼效果优于紫杉醇
+
卡铂的化疗。但对于

EGFR
野生型患者，
TKI
治疗效果并不理想，
1.5
个月的
PFS
完败于化疗组的

6.5
个月。
在其他随机研究中，
吉非替尼、
厄洛替尼及阿法替尼均能改善有
EGFR
基因突变患者的
ORR
和
PFS
。这些研究为晚期
NSCLC
的合理治疗提供了依据。
因此，晚期
NSCLC
患者应常规进行
EGFR
基因检测，并根据突变情况选择是否
行
EGFR
TKI
一线治疗。一般情况下患者对
EGFR
TKI
耐受性良好。
EGFR
TKI
常
见的副作用包括痤疮形式皮疹，
皮肤瘙痒和腹泻。
相比化疗，
很少出现
3
级
-4
级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受
TKI
治疗的患< br>者最终会出现耐药，
并最终导致肿瘤进展和死亡。
好消息是，
人们经过反复活检
已经发现了
TKI
治疗耐药的部分分子机制。
比如，
大约有
50%
的获得性耐药患
者身上出现了前文提及的
20
号外显子
（
T790M
）
变异。
此外，
MET
扩增
（
5%
）
、
HER-2
扩增（
8%
）、
PI3K
突变（
5%
）及
NSCLC
转变为小细胞肺癌（
18%
）等也
是常见的耐药机制。
基于此，
新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述 获得性耐
药的途径，
如
T790M
、
HER2
、
MET
及
PI3KCA
等。
比如第二代的不可逆
EGFR
TKI
阿法替尼和达克替尼是泛
ErbB
抑制剂。
这意味着他们能在抑制
EGFR
突变表达
的同时还能抑制
T790M
耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替
尼和达克替尼治疗一代
EGFR
TKI
耐药的临床研究却并不尽如人意。
一项随机研
究表明阿法替尼对经一代
EGFR TKI
治疗过的晚期非小细胞肺癌患者
OS
与安
慰剂相当。
另一项研究证明达克替尼也一样。
但在最新的指南中，
阿法替尼已被
推荐作为
EGFR
突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代
EGFR
TKI
（
CO-1686
和
AZD9291
）对
T790M
的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究
表明，
CO-1686
和
AZD9291
对经一代
EGFR
TKI
治疗过，且
T790M
变异的晚期
非小细胞肺癌患者，
ORR
分别达到
58%
和
64%
。
这些结果进一步证明了在

疾病
进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。


棘皮动物微管相关蛋白样
4
与间变淋巴瘤激酶融合基因（
EML4-ALK
）基因重组

EML4
和
ALK
两个基因分别位于人类
2
号染色体的
p21
和
p23
上。这两个
基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白
EML4-ALK
，这种融合基因
能通过
PI3K-AKT
，
MAPK
和
JAKSTAT
途径导致肿瘤的发生。
因此，
EML4-ALK
是
新发现的肺腺癌驱动基因。
ALK
基因重组并不多见，
仅占非小细胞肺癌的
4%-7%
。
它更容易出现在既往少量
/
无吸烟史和年轻的患者身上。其 病理类型常常是腺
癌，
更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。
约
33%
非
EGFR
和
KRAS
突变的
NSCLC
患者会出现
EML4-ALK
突变。而且，
EML4-ALK
突变有很强的排他性，即当它突
变时，
其他驱动基因往往不会发生变异。
ALK 抑制剂包括克唑替尼
（
crizotinib
）
、
色瑞替尼（< br>ceritinib
）和
alectinib
。在一项
III
期研究中，与化疗相比，克
唑替尼用于初治的
ALK
基因突变的晚期
NSCLC
患者，
其
ORR
（
45%
：
74%
）
和
PFS
（
7
个月：
10.9
个月）均有显著提高。在另一项
III
期研究中，克唑替尼用于
经治的
ALK
基因突变的晚期
NSCLC
患者的临床疗效也明显优于单药化疗（
ORR
65%
：
20%
；
PFS 7.7
个月：
3
个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。
如二次突变的
ALK
酪氨酸激酶结构域（最常见的是
L1196M
突变），
ALK
拷贝
数增加，以及新的驱动基因出现（如
EGFR
和
KRAS
突变）等。对耐药机制的理
解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的
ALK
抑制剂，可用于
初治的或克唑替尼治疗失败的
ALK
阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的
患者的
ORR
分别为
66%
和
55%
。最近，美国药品食品管理局（
FDA
）批准色瑞
替尼用于
ALK
阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌
患者。在另一项临床试 验里，
alectinib
治疗
ALK
阳性的初治患者，
ORR
可达
惊人的
93.5%
。


ROS1
染色体易位

ROS1
全称
c-ros
原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。
ROS1
染
色体的易位可以激活
ROS1
激酶活性。
ROS1
常常出现在从不吸烟的年轻人身上。
通常的病理类型为腺癌。
突变者约占
NSCLC
总数的
3%
。
临床研究显示，
克唑替
尼对
ROS1
阳性的
NSCLC
有效，其
ORR
达
56%
。


BRAF
基因突变

BRAF
基因能编码丝氨酸
/
苏氨酸蛋白激酶，是
RAF
家族的一员。
BRAF
能
通过磷酸化
MEK
和激活下游的
ERK
信号通路介导肿瘤发生。只有
1%-3%
的非
小细胞肺癌会出现
BRAF
基因突变，这其中有
50%
是
BRAF V600E
位点突变。
BRAF
基因突变更容易出现腺癌中，而
BRAF V600E
在女性和不吸烟的患者中更
常见。
BRAF
抑制剂有达拉菲尼（
d abrafenib
）和威罗菲尼（
vemurafenib
），他
们对 BRAF V600E
突变的
NSCLC
患者有效。在
I/II
期研究中，达拉菲尼用于
经治的
BRAF V600E
基因突变的
NSCLC
患者可以有
40%
的反应率和
60%
的疾
病控制率。
基于如此令人震惊的结果，
FDA
授予达拉菲尼突破性疗法认定，
用于
既往接受过至少一次含铂化疗方案的
BRAF V600E
突变阳性的晚期非小细胞肺
癌患者。


MET
过表达