利尿剂诱发的高尿酸血症和痛风

2021年2月18日发(作者：怎样祛除脸上的黄褐斑)
利尿剂诱发的高尿酸血症和痛风

Author:
Michael A Becker, MD

Section Editor:
Richard H Sterns, MD

Deputy Editor:
John P Forman, MD, MSc

翻译
:
徐茂锦
,
副主任医师，副教授

Contributor Disclosures

我们的所有专题都会依据新发表的证据和
同行评议过程
而更新。

文献评审有效期至：
2019-06 . |
专题最后更新日期：
2017-11-07.
引言
高尿酸血症在使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂患者中相对常见，< br>在一段时间后
可能导致新发的痛风性关节炎，
或者较快引起确诊痛风患者的复发
[
1-5
]
。
利尿剂
能够直接和间接增加尿酸盐重吸收及减少尿酸盐 分泌，从而减少尿酸盐的排泄
[
2,6-9
]
；此作用呈剂量依赖性
(
图

1
)
。没有必要治疗无症状性高尿酸血症。如果
出现 利尿剂诱发的痛风，一般选用降尿酸盐药物治疗，如
别嘌醇
。

本文将讨论利 尿剂诱发的高尿酸血症和痛风的发病机制、流行病学及治疗概述。
急性痛风性关节炎的病理生理学、临床表现、
诊断和治疗，
以及痛风复发的预防
详见其他专题。
(
参见
“
痛风的病理生理学
”
和
“
痛风的临床表现与诊断”
和
“
痛风发作
的治疗
”
和
“
痛风患 者的降尿酸盐药物治疗和痛风石治疗
”
和
“
复发性痛风的预防：
生活 方式改变和降低风险的其他策略
”
，关于
‘
高血压和利尿剂
’
一节
)

发病机制
近曲小管是处理尿酸盐的主要部位；
尿酸盐的分 泌和重吸收都发生在该
段，净效应为大多数滤过的尿酸盐被重吸收
(
图

2
和
图

3
)[
2,9-17
]
。尿酸盐通过
基底外侧膜上的有机阴离子转运蛋白
(organic anion transporter, OAT)1
和
OAT3
从肾小管周围毛细血管血进入近曲 小管细胞，
并通过位于管腔膜上的溶质
载体
(solute carrier, SL C)
家族成员
SLC17A1
和
SLC17A3
、多药耐药性蛋白< br>4(multidrug resistance protein 4, MRP4)
和
ATP-
结合盒
G2(ATP-binding
cassette G2, ABCG2)
由细胞分泌到小管液。尿酸盐从小管液重吸收回细胞 由管
腔膜上的尿酸盐转运子
1(urate transporter 1, URAT1)< br>、
OAT4
和
OAT10
介导，
并通过基底外侧膜上的葡萄糖 转运蛋白
9(glucose transporter 9, GLUT9)
返回肾
小管周围毛细血管血。

袢利尿剂或噻嗪类利尿剂通过增 加净的尿酸盐重吸收量来减少尿酸盐排泄；
这一
作用可通过增加重吸收或减少分泌完成
[
2,6
]
。
目前已提出利尿剂诱发高尿酸血症
的两种机制
[
2,6-8
]
：

●
利尿剂直接促进近曲小管对尿酸盐的重吸收

●
利尿剂引起的容量不足间接促进近曲小管对尿酸盐的重吸收

利尿剂引起的尿酸盐潴留程度呈剂量依赖性
(
图

1
)[< br>18
]
。这与利尿剂和血压之间
的剂量反应关系不同，在利尿剂与血压的剂量反 应关系中，
12.5mg
与
50mg
氢
氯噻嗪
(
或 其等效药物
)
常常同样有效
(
图

4
)
。
(
参见
“
噻嗪类利尿剂在原发性
(
特发
性
)
高血压患者中的使用
”
)

利尿剂的直接作用

—

噻嗪类利尿剂会阻碍尿酸盐的转运，选择性增加尿酸盐的重
吸收
[
7
]
。首先，
噻嗪类利尿剂通过基底外侧膜上的阴离子交换蛋白
O AT1
，从肾
小管周围毛细血管血进入近曲小管细胞。
然后通过管腔膜上的尿酸盐阴离 子交换
蛋白
OAT4
释放到小管液，促使尿酸盐重吸收。噻嗪类利尿剂也可上调近曲小
管的
Na+-H+
交换蛋白，从而刺激
pH-
依赖的
OAT 4
活性
[
19
]
。此外，袢利尿剂
和噻嗪类利尿剂均可抑制 管腔膜上的
MRP4
，从而减少尿酸盐分泌入小管液
[
8
]
。

利尿剂引起容量不足的间接作用

—

容量不足似乎在 利尿剂诱发高尿酸血症中发挥
重要作用，因为如果补充利尿剂引起的体液丢失，则不会发生尿酸盐潴留< br>[
20
]
。
此外，短期或长期限盐会引发显著的高尿酸血症，这可以通 过摄入盐分逆转
[
21-26
]
。在不同的研究中，限盐和补充盐摄入受试者 之间的血清尿酸差异为
1-1.4mg/dL[
22-26
]
。
< br>容量不足或限盐摄入如何净增加尿酸盐的重吸收尚不清楚
[
2
]
。其中 一种可能解
释是在近曲小管钠和尿酸盐的重吸收之间存在平行关系
[
2,27
]
。尿酸盐通过多种
阴离子交换蛋白进入细胞
(
图

3)
，包括尿酸盐
-
羟基交换蛋白和尿酸盐
-
乳酸交换
蛋 白
[
27
]
。这两个过程都依赖钠的转运。

例如，管腔膜 上的
Na+-H+
交换蛋白负责大多数的近端碳酸氢盐重吸收。这些转
运蛋白分泌的氢 离子使细胞内环境比管腔内的碱性更强。
细胞内较高的羟基浓度
为羟基排出提供了有利梯度，< br>羟基排出进而可促进尿酸盐重吸收。
同样，
管腔膜
上的钠
-
乳 酸协同转运蛋白可介导乳酸进入细胞，这些乳酸随后通过尿酸盐
-
乳酸
转运蛋白被分泌 返回管腔。

钠和尿酸盐的这一间接关联具有重要的临床意义，因为低血容量
(
部分由血管紧
张素Ⅱ生成增多所致
)
会引起近曲小管钠重吸收的一定增加
[
28
]
。此情况下
Na+-H+
交换蛋白活性的提高
[28
]
可导致尿酸盐和羟基的交换增加，从而增加尿
酸盐的重吸收
[2,27
]
。

流行病学
噻嗪类利尿剂便宜且有效，目前广泛用 于高血压的治疗。
(
参见
“
噻嗪类
利尿剂在原发性
(
特发性
)
高血压患者中的使用
”
)

噻嗪类利尿剂和袢利 尿剂
(
不包括保钾利尿剂
)[
29
]
，是新发痛风的独立危 险因素
[
3
]
，也可能是复发性痛风的独立危险因素
[
5< br>]
，但在复发性痛风中的相关性尚有
待证实
[
30
]
。例如，一项大型前瞻性男性队列研究中，约
4700
例无痛风既往史
的参与者使用了 利尿剂，其中近
3%
的男性随后发生痛风
[
3
]
。与未使用 利尿剂的
男性相比，
即使控制了诸如肥胖、
饮酒、
肾功能情况和高血压等常见 的痛风危险
因素后，使用利尿剂的男性发生痛风的相对危险度仍高出
77%
。

治疗概述和血管紧张素抑制剂的益处
没必要治疗利尿剂引起的无症状性高尿酸
血症，< br>即使在使用利尿剂治疗时血浆尿酸盐浓度可能超过
15mg/dL(893μmol/L)
，
特别是对于潜在重度心力衰竭引起肾灌注下降的患者
[
1,31
]
。这类患者血浆尿酸
盐浓度的升高是由最初尿酸盐排泄率降低所致，
因此他们并没有尿酸沉积 于肾小
管
(
尿酸肾病
)
的风险。不需要采用具有潜在毒性的药物(
如
别嘌醇
)
预防性治疗良
性并发症
[
31< br>]
。
(
参见
“
无症状性高尿酸血症
”
)
痛风的诊断并
不
一定是停用利尿剂的指征，尤其是在需要使用利尿剂治疗水肿< br>时。
然而，
如果通过恰当的替代药物可经济有效地控制血压，
如使用血管紧张素
抑制剂或二氢吡啶类钙通道阻滞剂，则可停用利尿剂。
(
参见
“
原发 性高血压的药
物治疗选择
”
)

大多数利尿剂引起的痛风患者使用降 尿酸盐药物
(
如，
别嘌醇
)
治疗
(
参见
“
痛风患
者的降尿酸盐药物治疗和痛风石治疗
”
)
。联合使用降尿酸盐 药物和利尿剂时，可
能需要加大前者的剂量，使血清尿酸盐达到
<6mg/dL
的目标 范围。最初，这种
联合使用被认为可能使别嘌醇的超敏反应风险增加
[
32
]
。
然而，
随后的研究表明，
只要谨慎地逐步调整抗尿酸盐药物的剂量以达到目 标尿酸盐水平，
就可能
不
会引
起这类严重不良事件的风险增加
[33,34
]
。

我们赞同
2012
年美国风湿病学会 关于痛风患者高尿酸血症的治疗指南
[
35
]
，即
别嘌醇
的 起始用量为
100mg/d(4
期或
5
期慢性肾脏病患者为
50mg /d)
；之后应
逐步增加别嘌醇的剂量，每
2-4
周增加
100mg (
或
50mg)
，直到血清尿酸盐浓度
达到目标水平
[<6mg/d L(416μmol/L)]
。在采用降尿酸盐治疗的前几个月中，痛风
发作较常见，这时常推 荐使用
秋水仙碱
协同别嘌醇预防发作。
(
参见
“
痛风患者的
降尿酸盐药物治疗和痛风石治疗
”
，关于
‘
药物治疗：指征、理论基 础和目标
’
一节
和
“
痛风患者的降尿酸盐药物治疗和痛风石治疗”
，
关于
‘
降尿酸盐治疗初期的预防
性治疗
’
一节
)

应鼓励因共存疾病应用利尿剂的痛风患者谨遵利尿剂的处方剂量，
因 为许多痛风
发作是在间断使用利尿剂导致血清尿酸盐水平改变的情况下发生
[
5
]
。

血管紧张素抑制剂和氯沙坦的益处

—

对于高血压患者，
联合使用
ACEI
或
ARB
，
可
使利尿剂引起的血浆尿酸盐浓度升高最小化
[
36-38
]
。这被认为是通过 逆转血管
紧张素Ⅱ对近端钠离子和尿酸盐重吸收的刺激作用所介导。
(
参见上文
‘
利尿剂引
起容量不足的间接作用
’
)

另外，
氯沙坦
可能有较直接的促尿酸排泄作用，
从而抑制尿酸盐的重吸收，
降低
血浆 尿酸盐浓度。以下观察结果支持这一假说：

●
一项随机试验中，
1161< br>例轻至中度高血压患者被随机分配至
氯沙坦
治疗组、
坎地沙坦
治疗组或 氯沙坦联合
氢氯噻嗪
治疗组
[
39
]
。
12
周时，使用氯沙坦、
氯沙坦联合氢氯噻嗪和坎地沙坦治疗的患者血清尿酸水平变化分别为降低、
保持不变和升高。相比于单药治疗，氯沙坦联合氢氯噻嗪治疗对血压的控制
也更佳。

●
一项比较
氯沙坦
和
依那普利
的随机试验发现，氯沙坦降低了血浆 尿酸盐浓
度，而依那普利无此作用，此外两者无其他代谢差异
[
40
]
。