慢性淋巴细胞性白血病系列

2021年2月18日发(作者：清泻丸)
慢性淋巴细胞性白血病


【疾病简介】

慢性淋巴细胞性 白血病（
CLL
）是造血系统的一种单克隆性
B
淋巴细胞增殖性疾病。其特点为外周血、
骨髓、肝脾和淋巴结均可见到大量的、形态一致的小圆形淋巴细胞聚集，临
床表现为一慢性过程。本病在西方很常见，美国每年的新发病例约为
17000
人，发病率为< br>2.7/10
万人，约占所有白血病的
30%
，发病年龄一般大于
50
岁（平均
65
岁）
，并且随着年
龄的增加发病率也呈上升趋势，50
岁以下仅占
10%
，
30
岁以下发病罕见。男性多于女性，
男女比例约为
2:1
。但
CLL
在亚洲国家如日本、中国和印度比较 少见，在所有白血病中的比
例不超过
5%
。

过去曾把细胞形态和临 床表现与本病相似，
但免疫表型带有明显
T
细胞特征的淋巴细胞
增殖性疾病也 归于
CLL
，作为
CLL
的一种变异型，或称为
T
细胞性慢 性淋巴细胞性白血病
（
T-CLL
）
，仅占
CLL
的
5%
。根据世界卫生组织对造血组织和淋巴组织肿瘤的分类方案，已
经将本病归类于慢性淋巴 细胞性白血病
/
小淋巴细胞性淋巴瘤（
CLL/SLL
）
，而
T-CLL
则被归
类于
T
细胞幼淋巴细胞性白血病（
T-PLL< br>）和
T
细胞大颗粒淋巴细胞白血病（
T-LGLL
）
。

CLL
的病因和发病机制目前还不清楚。至今尚无明确的证据提示化学物质和放射接触史、饮食、吸烟、病毒感染以及自身免疫性疾病等因素能够引起
CLL
，但本病具有家族聚
集的特点。
CLL
的
B
细胞表面免疫球蛋白呈弱阳性，主要为
IgM
和
IgG
，为单一的轻链型
（
κ
或
λ）
。血清中常产生自身抗体。单克隆性
B
淋巴细胞的增殖可能同抗原的持续刺激，
T
、
B
细胞的调节异常，细胞因子调控异常以及细胞及分子遗传学的改变有关 。约
80%
的病
例伴有染色体的异常，
常见的为
13q14
缺失，
11q
缺失三体
12
，
少见的有涉及到
p53
基因的
17p
的缺失和
6q
的缺失。在伴有异常核型的患者中，
6 5%
为单一核型异常，部分可有两种
以上的染色体变异。

临床表现：
CLL
并无特异性的症状和体征，最突出的表现是外周血淋巴细胞增多和淋
巴结肿大，
常因常规体检或检查血常规而被发现。
随着疾病的进展逐渐出现乏力、
发热、盗
汗、 体重减轻，
贫血和感染也愈加明显。
多数病例有局部或全身性淋巴结肿大，脾肿大也很
常见，但肝肿大相对少见。结外器官受累可见于扁桃体和皮肤，胃肠道、肺、中枢神经系统
和肾脏受累不 到
1%
。

实验室检查：
外周血淋巴细胞比例和计数均明显增高，< br>细胞形态表现为成熟型小淋巴细
胞。
部分病例可伴有贫血和血小板减少，
多数与 脾脏肿大伴有脾功能亢进以及骨髓浸润有关，
在进展期病例表现得尤为明显。部分患者
Coom bs
试验阳性，但有溶血表现的不多见。其他
可有血清低丙种球蛋白血症、
T
细胞和
NK
细胞功能异常和血清乳酸脱氢酶增高等。
骨髓中
淋巴细胞比例可达 到
30%-100%
，骨髓活检可见淋巴细胞浸润。
IgVH
基因重排和p53
基因
突变也较常见。

【诊断要点】

1.

外周血淋巴细胞≥
5.0
×
10
9
/L
，多数在
30.0
×
10
9
/L
以下，可超过
100.0
×
10
9
/L
。细胞形
态表现为成熟的 小淋巴细胞，染色质较凝集，胞浆少。约
15%
的患者有少量非典型淋
巴细胞，包括幼 淋巴细胞和小裂细胞。

2.

骨髓淋巴细胞浸润，淋巴细胞占有核细胞比例 超过
30%
，幼淋细胞比例＜
55%
。

3.
< br>淋巴细胞
CD5
和
CD23
阳性，
SmIg
弱阳性，
FMC7
阴性，
CD22
和
CD79b
弱阳性或阴
性。无其他
T
细胞标志，单一的
κ
或
λ
型轻链。

【临床分期】

目前多采用
Rai
和
Binet
分 期，其特点是简单实用，见表
1
。


表
1. CLL
的临床分期

Binet
分期

A
B
C
Rai
分期

0
I
Ⅱ

Ⅲ

IV
临床特征

血红蛋白＞
10.0g/L
，血小板＞
100
×
10
/L
，受
累淋巴器官＜< br>3
组

9
血红蛋白＞
10.0g/L
，血小板＞100
×
10
/L
，受
累淋巴器官≥
3
组
9
血红蛋白＜
100g/L
或血小板＜
100
×10
/L

仅有淋巴细胞增高和骨髓浸润

淋巴细胞增多伴淋巴结肿大

淋巴细胞增多伴肝或脾肿大

淋巴细胞增多伴血红蛋白＜
110g/L
9
淋巴细胞增多伴血小板＜
100
×
10
/L
9
平均生存时间
（年）

＞
10
7
2

＞
12.5
8.5
6
1.5
1.5

注：受累淋巴器官包括
5
组：单侧或双侧的颈部、腋 窝和腹股沟淋巴结，肝脏和脾脏。

【治疗】

一、治疗指征
CLL
的诊断确定后，首要问题不是选择治疗方案，而是考虑何时开始治疗。法国
CLL< br>协
作组先后对
609
例和
926
例
Binet A
期
CLL
患者随机分为治疗组和对照组，
治疗组分别采用
小剂 量苯丁酸氮芥合用强的松持续或间断给药，而对照组不予治疗直到病情发展为
B
期
C< br>期。
结果发现早期治疗虽然可以延缓病情的进展，
但对总的生存期并无影响。
后 来对
6
组随
机对照试验共
2048
例早期
CLL
患 者进行的
meta
分析表明，
苯丁酸氮芥加或不加强的松对不
仅不能延长其生 存期，
还有可能促使第二肿瘤的发病率升高。
所以，
首先对诊断为
CLL的病
例进行全面的评估至关重要。
Rai 0
期（
Binet A
期）的患者常表现为骨髓非弥散性浸润，
9
血红蛋白≥
13.0g/L
，外 周血淋巴细胞计数＜
30
×
10
/L
，淋巴细胞倍增时间超过
12
个月，
而平均生存时间也在
10
年左右，同正常的人口预期寿命相仿。 对于这些患者，多数学者主
张密切观察随访，当出现疾病进展的征象时开始治疗。

国 立癌症研究所（
NCI
）在
1996
年提出的
CLL
开始治 疗的标准现在仍然适用：

1.

出现下列疾病相关症状之一：
6< br>个月内体重减轻超过
10%
；
体温超过
38
℃持续两周
以上，无感染证据；极度乏力虚弱，影响正常的工作和生活；盗汗。

2.

进行性骨髓衰竭，贫血和（或）血小板减少进行性加重。

3.

自身免疫性贫血或血小板减少，对皮质激素治疗无效。

4.

伴有 巨大淋巴结或淋巴丛（长轴直径＞
10cm
）
，或淋巴结进行性肿大。

5.

脾大超过左肋缘下
6cm
，或进行性脾肿大。

6.

进行性淋巴细胞增多：两月内淋巴细胞增多
50%
以上，或淋 巴细胞倍增时间小于
6
个月。

7.

仅有有明显的低丙种 球蛋白血症和出现单克隆性蛋白但并不满足上述的条件，
不能
作为
CLL
治疗 的标准。

二、一线治疗方案

1.

苯丁酸氮芥（
CLB
）
：
CLB
是治疗
CLL
的经典药物，也是一线药 物之一。
CLB
的作用机
制目前尚未清楚。研究发现，
CLB
可与各 种细胞结构如胞膜、蛋白、
DNA
和
RNA
等结合，
其中
D NA
交联并导致细胞凋亡可能是抗白血病的主要因素；也有认为
CLB
诱导白血病细< br>胞凋亡是通过
p53
依赖途径实现的。总有效率在
45%-86%
，但 完全缓解率很低，一般小于
3%
。持续或间断给药疗效无明显差别。
CLB
的 用法基本有以下几种：⑴

0.4mg/kg
，
d1
，每
1 4
天一个疗程，每个疗程增加
0.1mg/kg
，直到缓解。最大剂量为
0. 8mg/kg
；⑵

0.3mg/kg
，
强的松
40mg/ m
2
，
d1-5
，每
4
周一个疗程，连续治疗
3< br>年；⑶间断给药：
40mg/m
2
，每
4
周
一次，< br>缓解后或连续两个月病情无变化停药，
最长应用一年；
⑷小剂量连续给药：
0. 1mg/kg/d
，
直到出现耐药；⑸大剂量连续给药：
15mg/d
，直到 缓解、出现毒性反应或用药时间达
6
个
月停药。缓解后
5-15mg
，每周
2
次维持治疗。该方案的缓解率达到
89.5%
，完全缓解率为
59.5%
，平均生存时间为
68
个月。





增加给药剂量会提高缓解率、
延长缓解间期和生存时间，
但会带来更大的毒 副作用。
加
用皮质激素并不会提高缓解率和生存期，目前多用于伴随有溶血等自身免疫异常的患 者。
CLB
的缓解间期较短，平均为
14
个月。但由于其疗效确切，应用方便 ，并发症少，比较安
全，目前仍是治疗
CLL
的主要药物之一，尤其适用于无症状的老 年患者。


2.
嘌呤类似物：主要包括氟达拉滨（
FAMP）和克拉曲滨（
Cladribine
，
2-CdA
）
。氟达拉 滨
应用得最早，对其研究也较为深入。


1)

氟达拉滨 ：
1991
年，
Keating
等报道用氟达拉滨治疗了
174例进展期未接受过任何治疗
的
CLL
患者，其中
71
例单用氟达 拉滨，
103
例加用强的松。总有效率为
78%
，完全缓解率
为29%
，部分缓解率为
49%
。平均生存期为
63
个月，取得完 全缓解的生存期明显长于未缓
解和部分缓解的患者。多项临床随机对照实验也证实，同苯丁酸氮芥、CAP
方案和
CHOP
方案相比，氟达拉滨作为一线药物治疗进展期
CL L
方面具有较高的完全缓解率和较长的缓
解间期，
但对长期生存率似乎并无明显的影响
（见表
2
）
。
氟达拉滨的用法一般为
20-30mg/m< br>2
，
连续五天，每四周一个疗程，共
8-12
个疗程。另外，联合应用 氟达拉滨和环磷酰胺有可能
提高进展期
CLL
的缓解率。
意大利的一个小组用 氟达拉滨
30mg/m
2
/d
，
环磷酰胺
300mg/m< br>2
/d
，
疗程
3
天，共
6
个疗程。结果，< br>44%
完全缓解，
16%
部分缓解；而初治病例的完全缓解率达
到60%
，但是对难治性和复发病例完全缓解率仅为
17%
，两年生存期为
62%
，
44%
无疾病
进展迹象。近年，口服制剂的氟达拉滨也取得了相似的 疗效，用法为
40mg/m
2
，连续
5
天。

尽管 氟达拉滨对
CLL
可以取得较高的缓解率，但是用分子生物学方法仍能检测到微小
残留 病灶。
氟达拉滨的主要毒副作用是骨髓髓系受抑和
CD4+ T
细胞受损，
所 以机会性感染
发生率比较高，
特别是联合应用皮质激素时。
应注意在起始治疗时如果白 细胞数较高，
容易
并发肿瘤溶解综合症，
应注意预防。
氟达拉滨的另一个并发 症是自身免疫性溶血性贫血，
尽
管发生率很低。所以在治疗前或治疗过程中发生了
AI HA
，应避免应用或停用氟达拉滨。


2)

Cladribine
（
2-CdA
）
：

2-C dA
在结构上同
FAMP
类似，对
CLL
的疗效也同氟达拉滨相仿。对于初治的病例，有效率为
60%-75%
，完全缓解率为
38%- 47%
，近半数病例缓解期为
2
年，
远好于苯丁酸氮芥，
但是长期生存率仍 无明显区别。
而且同烷化剂相比毒副作用严重。
所以目前对是否将其作为治疗
CLL< br>的一线药物尚存有较大的争议。常规用法为
0.1mg/kg
，
连续输注
7
天，或
0.12mg/kg
，持续输注
2
小时，
5天疗程。一般应用
6
个疗程。




应用嘌呤类似物时如需输血，
则应输注经过辐照的血制品，
以防止输血相关的移植物抗宿主反应。

表

2.
嘌呤类似物与标准化疗治疗进展期
CLL
的疗效比较


组别

治疗方案

病例数

完全缓解
（
%
）

1
FAMP
（
25mg/m
，
d1-5
）
vs
2
部分缓解
（
%
）

48
缓解

间期

－

生存期

52
23
48
个月
(60%)

CAP
（
CY750mg /m
2
，
d1
，
ADM 50mg/m2
，
d1
，

Pred

40mg/m
2
，
d1-5
）

48
17
43
208
天

48
个月
(60%)
2

FAMP
（
25mg/m
2
，
d1-5
）



vs
CAP
（
CY750mg/m
2
，
d1
；
ADM 50mg/m2
，
d1
；
Pred 40mg/m
2
，
d1-5
）

336
237
40.1
15.2
31.0
43.0
31.7
个月

21.7
个月

69
个月

70
个月

3

FAMP
（
20mg/m
2
，
d1-5
）



vs
CHOP
（
CY300mg/m
2，
d1-5
；
ADM 25mg/m
2
，
d1
；
VCR 1mg/m
2
，
d1
；
Pred 40mg/m
2
，
d1-5
）

336
351
40.1
29.6
31.0
41.9
31.7
个月

29.5
个月

69
个月

67
个月

4

5

FAMP
（
25mg/m
2
，
d1-5
）



vs
Chl 40mg/m
2
,d1
2-CdA 0.12mg/m
2
, d1-5
；
Pred 30mg/m
2
, d1-5

vs
Chl 12mg/m
2
, d1-7, Pred 30mg/m
2
, d1-7
170
181
126
103
20
4
47
12
43
33
40
45
25
个月

14
个月

21
个月

18
个月

66
个月

56
个月

24
个月
(78%)
24
个月
(82%)
二、二线药物治疗方案

1.

烷化剂：
对烷化剂如苯丁酸 氮芥治疗缓解的病例再次应用常会取得同样的疗效，
但是缓
解间期和缓解质量远不如第一次缓解 ，
而且随着疗程的增加，
往往会表现出耐药性。
对苯丁
酸氮芥不能耐受的患者 可以试用小剂量环磷酰胺。
对氟达拉滨治疗无效并出现耐药的病例应
用小剂量苯丁酸氮芥总有效 率仅为
7%
。

2.

联合化疗：常用的方案为
C OP
和
CHOP
，常用于对苯丁酸氮芥无效的病例。有效率为
13%-27%
。对于未经治疗过的
CLL
患者，联合化疗的效果并未超过单用苯丁酸氮芥，提高剂量只会增加毒性。法国协作组比较了氟达拉滨、
CAP
和
CHOP
对< br>CLL
的疗效，结果对氟
达拉滨治疗无效的患者中有
38%
对
CHOP
有效，而
CAP
的疗效最差以至于被终止应用。所
以对于复发和难治 性的病例，基于环磷酰胺的联合化疗仍不失为一种选择。
COP
和
CHOP
一 般均采用标准剂量。也有作者用
mini-CHOP
方案，其中阿霉素的剂量为
25m g/m
2
，并认
为疗效同标准方案相似，且毒性低。

3.

嘌呤类似物：

1)

氟达拉滨：对苯丁酸氮芥耐药的
CL L
患者有效率为
37%-46%
。而对
CHOP
方案无效的
病例有效率为
40%
。氟达拉滨作为初始治疗药物取得缓解并持续
1
年以上的 病例，复发后
再次单用氟达拉滨仍有三分之二有效。
单用氟达拉滨无效的病例如联合应用环磷酰 胺有效率
为
38%
。有作者分别用氟达拉滨、氟达拉滨和环磷酰胺、氟达拉滨和米托蒽 醌（
FCM
）治
疗了
50
例复发和难治性
CLL
患 者，在
38
例完成治疗的患者中，总有效率为
82%
。三组的
完全缓 解率分别为
12%
，
17%
和
31%
；部分缓解率分别为< br>88%
，
44%
和
56%
，
起效时间平均
为
4.4
个疗程。平均缓解时间为
12
个月，平均生存时间为
50个月。但是对于老年复发和难
治性患者效果较差，
且表现出严重的毒副作用，主要为重度粒 细胞缺乏、严重的感染，
少数
发生自身免疫性溶血性贫血、肿瘤溶解综合症和神经系统症状。在 西班牙，
Bosch
等也用
FCM
方案治疗了
60
例难治性 和复发性
CLL
，其中
23
例给予氟达拉滨
25mg/m
2
，
d1-3
，环
磷酰胺
600mg/m
2
，
d1
，米托蒽醌
8mg/m
2
，
d1
；
37例的方案为氟达拉滨
25
mg/m
2
，
d1-3
，< br>环磷酰胺
200mg/m
2
，
d1-3
，米托蒽醌
6 mg/m
2
，
d1
，每
4
周一个疗程。如严重的血细胞减低
持续
8
周不能恢复或发生严重的非血液学毒性则停止治疗。
结果显示，
平均
3
个疗程后总的
缓解率为
78%
，
完全缓解率为50%
，
部分缓解率为
28%
。
完全缓解病例中
17% MRD
为阴性。
对初始治疗有效的病例，完全缓解率和部分缓解率分别为
32%
和
40%
，而在对初始治疗无
效的病例则分别为
6%
和
2 8%
。完全缓解病例的缓解时间平均为
19
个月，
MRD
对缓解期无
影响。未获完全缓解的病例平均生存时间为
25
个月，死亡原因多与疾病的进展有关。

2)

2-CdA
：
2-CdA
作为二线药物治 疗难治性或复发性
CLL
的效果同氟达拉滨相仿，
平均有
效率为
38 %
，完全缓解率
7%
。经
2-CdA
治疗后复发的病例，再次应用< br>2-CdA
的总有效率