《中国慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南(完整版)》解读

2021年2月18日发(作者：胃溃疡的症状及治疗)

《中国慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南
（完整版）》解读


近年，在慢性淋巴细胞白血病（
CLL
）的基 础研究、新的预后标志、诊
断标准及治疗等方面取得了巨大进展，
为提高我国血液科医师对CLL
诊断、
鉴别诊断及规范化治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国
CLL
工作组组织相关专家对
2015
年版
CLL/
小淋巴
细胞淋巴瘤（
SLL
）的诊断与治疗指南进行了更新修订。 现就
2018
年版
新修订指南进行解读。

一、诊断
CLL
和
SLL
均为单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病，两
者的区别在于
CLL
临床多表现为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病
样表现；而
SLL
多为淋巴器官肿大的淋巴瘤样表现和骨髓受累。

（一）诊断标准

CLL
诊断要求外周血
B
淋巴细胞≥5
×
109/L
；外周血
B
淋巴细胞必须
经流式细胞术 检查确认为克隆性，即细胞表面限制性表达免疫球蛋白的κ
或λ轻链
（
sIg
κ或
sIg
λ）
；
另外，
sIg
阴性
CD19细胞
>25%
也支持克隆性。
外周血涂片的形态学特征为成熟样小淋巴细胞
（观察
CLL
细胞形态学外周
血涂片优于骨髓涂片），这些细胞可能混有大而不典型 的细胞、分裂细胞
或
<55%
的幼稚淋巴细胞（简称幼淋细胞）。如果外周血幼淋细胞 占淋巴
细胞的比例≥
55%
则诊断为幼淋细胞白血病（
PLL
），细 胞形态学对诊断
B-PLL
至关重要；
10%~54%
则诊断为
CL L/PL
（
CLL
的一种变异型），幼


淋细胞比例增高 者预后不佳，同时需结合其他指标确认是否转化，特别是
进行性增高时。对于外周血存在克隆性
B
细胞，但
B
淋巴细胞绝对计数
<5
×
109/L
，同时不伴有淋巴结和器官肿大（所有淋巴结
<1.5
cm
）、血
细胞减少 和淋巴增殖性疾病相关症状的患者，
应诊断为单克隆
B
淋巴细胞
增多症（MBL
）；
MBL
大多
CD5+
，且呈典型的
CLL< br>表型，也可
CD5
－；
CLL
表型的
MBL
，
根据外周血
B
淋巴细胞绝对计数分为低计数
MBL
（
<0.5×
109/L
）及高计数
MBL
（≥
0.5
×
109/L
），前者进展为
CLL
的风险很小，
无需常规随访，后者每年1%~2%
进展为需要治疗的
CLL
，所以处理原则
同早期
CL L
。几乎所有的
CLL
来自
MBL
，所以确诊的
CLL患者，应尽可
能追溯既往血细胞变化，
可以初步了解疾病进展速度。
对于非
CLL
表型的
MBL
应进行包括影像学在内的系统检查，
以排除其他外周血 受累的非霍奇
金淋巴瘤。

对于外周血
B
淋巴细胞
<5×
109/L
，同时伴有骨髓浸润所致血细胞减
少或贫血的患者（无论有无髓外病 灶）也应诊断为
CLL
。
SLL
的诊断必须
依赖组织病理学检查，证 实存在由于肿瘤细胞浸润导致的淋巴结和（或）
脾脏肿大，同时外周血
B
淋巴细胞<5
×
109/L
。

（二）免疫表型

大多 数
CLL
细胞表达
CD5
（表达强度低于
T
细胞，临床上需 注意假阴
性可能）和
B
细胞抗原
CD19
、
CD20
和
CD23
。典型的
CLL
免疫表型为
CD5+
、
CD23+
、
CD43+/
－、
CD10
－、
CD19+
、
CD20dim
（
dim
：弱
表达）、
sIgd im
和
CCND1
－（此抗原需通过免疫组织化学检测）；部分
患者可能表现 为
sIgbright
（
bright
：强表达）、
CD23
－
/dim
、
FMC7
弱


阳性。由于同样是
CD5+
的套细胞淋巴瘤（
MCL
）或
CD5+
、
FMC-7+
、
CD23
－，
sIg
及
CD20
表 达强于
CLL
等的其他
B
细胞慢性淋巴增殖性疾
病（
B-C LPD
），与
CLL
有类似的免疫表型，因此对于免疫表型不典型的
CLL< br>（
CD23dim
或阴性、
CD20bright
、
sIgb right
或
FMC-7+
等），需
要采用流式细胞术检测
CD20 0
，
免疫组织化学染色检测
CCND1
、
SOX11
、LEF1
等（
CLL
表达
CD200
及
LEF1
，
MCL
表达
CCND1
及
SOX11
），以
及 荧光原位杂交（
FISH
）检测
t
（
11;14
），以便与
MCL
相鉴别。

（三）鉴别诊断

CLL
主要需 与其他
B-CLPD
鉴别，
如
MCL
、
脾边缘区淋巴瘤（
SMZL
）
、
淋巴浆细胞淋巴瘤
（
LPL
）
/
华氏巨球蛋白血症
（
WM
）
、
滤泡淋巴瘤
（
FL
）
、
毛细胞白血病（
HCL
）等。细胞形态学、免 疫分型、细胞化学染色是基本
的鉴别手段，部分患者需结合组织病理学（包括骨髓、淋巴结、脾脏等）、
染色体核型分析、
FISH
及基因突变等检查手段才能确诊，具体参照
《B
细
胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识
（
2018年版）
》
（中
华血液学杂志
2018
年第
5
期 ）。另外临床上诊断
B-CLPD
时需注意以下
问题：①诊断
CD5
阴性
CLL
需特别慎重，尤其要注意假阴性可能；②除
CLL
、
MC L
外，其他如
LPL/WM
、
SMZL
等也可
CD5
阳性。

二、预后指标

CLL
患者中具有明确预后意义的指标为 细胞遗传学的异常、免疫球蛋
白重链可变区（
IGHV
）基因突变状态、β
2
微球蛋白（β
2-MG
）、疾病临
床分期（
Rai/Binet分期）和年龄等，这些指标已经过较大规模样本的检
验，建议常规开展。



由于
CLL
细胞为相对成熟的淋巴细胞，分裂能力差，常规核型分析难以获得中期分裂象或质量差，
CpG
刺激的外周血淋巴细胞染色体核型分析
可以将 染色体异常检出率提高到近
80%
，且可以发现复杂核型（预后差）
等异常，应尽可能 开展。间期
FISH
不受细胞是否分裂的影响，是目前国
内外最常用的细胞遗传学检测 技术，采用
FISH
与一组探针可以发现大约
80%
的
CLL
患者存在细胞遗传学的异常，并且这些异常对于
CLL
的治疗
方案的选择和预后具有 重要的意义。具有单纯
del
（
13q
）的
CLL
患者预< br>后较好，染色体正常和
+12
预后中等，而具有
del
（
11 q
）（
ATM
基因缺
失）或
del
（
17p
）
（
TP53
基因缺失）的
CLL
患者预后明显差于染色体正常或单纯
del
（
13q
）的患者。同时由于
CLL
疾 病进展过程中可能获得新
的遗传学异常，因此对于临床上出现疾病进展、复发、耐药的患者在接受
新的治疗方案前应该再次进行
del
（
17p
）
、
del
（
11q
）
等检查。
del
（
17p
）< br>的阳性标准目前国际上没有统一的规定，但一般认为至少
>10%
。

初诊
CLL
患者需进行
IGHV
基因突变状态检测。
IGHV
基因突变状态
（以
2%
突变为判定标准）是判断
CLL
预后的独立 指标，不具有
IGHV
基
因突变的
CLL
患者预后明显差于具有突变 的患者，
同时
VH3-21
基因是独
立于
IGHV
基因突变 状态的预后不良标志。与
TP53
基因异常（缺失和
/
或突变）等不同，IGHV
基因突变状态一般不随病情变化而变化，无需反
复检查。
CD38
、
ZAP70
和
CD49d
高表达亦被认为是影响
CLL
患者预后
的不良因素，但是由于流式细胞术检测
ZAP70
技术难以标准化，因此除< br>了一些临床试验，不推荐常规进行
ZAP70
的检测。此外，
TP53
基因突变
与
del
（
17p
）具有同样的预后价值，应常规开展。< br>NOTCH1
、
SF3B1
、