淋巴瘤诊疗规范(2018年版)

2021年2月18日发(作者：减肥健康食谱)
淋巴瘤诊疗规范（
2018
年版）

一、概述

淋 巴瘤（
lyphoma
）是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌
症中心公布的数据 ，
2014
年我国淋巴瘤的确诊发病率为
5.94/10
万，
201 5
年预计发病率约为
6.89/10
万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治
疗原则 各有不同，
为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和规范化水平，
配合
抗肿瘤药品供应保障有关 政策调整，保障医疗质量与安全，现对《中
国恶性淋巴瘤诊疗规范（
2015
年版）》 进行修订和更新。

二、淋巴瘤的诊断

应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查
和病理学等进行诊断。

（一）临床表现

淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。
全身症状包括不明原因 的发
热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于病变不同
的原发和受侵部位，< br>淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，
通常
分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。< br>最常见表现为无痛性的进行性
淋巴结肿大。
如有以上述症状的患者在基层医院就诊时，< br>应予以重视，
并尽早转诊至上级医院或肿瘤专科医院。

（二）体格检查

应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、
肝脾的大小、伴随体征
和一般状态等。

（三）实验室检查

应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、
乳酸脱氢酶
1
/
69
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（
lactate dehydrogena se
，
LDH
）、β
2
微球蛋白、红细胞沉降率、
乙型肝炎 和丙型肝炎病毒检测以及骨髓穿刺细胞学和活检等，
还应包
括人类免疫缺陷病毒（
hu man immunodeficiency virus
，
HIV
）筛查
在 内的相关感染性筛查。对原发胃的黏膜相关边缘带
B
细胞淋巴瘤，
应常规进行幽门螺杆 菌（
helicobacter pylori
，
Hp
）染色检查；对
NK/T
细胞淋巴瘤患者，应进行外周血
EB
病毒
DNA
滴度检测 。对于存
在中枢神经系统受累风险的患者应进行腰穿，
予以脑脊液生化、
常规
和细胞学等检查。

（四）影像学检查

常用的影像检查方法：计算机断层扫描（
computed
tomography
，
CT
）、核磁共振（
nuclear magnetic resonance
，
MRI
）、正电子发
射计算机断层 显像（
positron
emission
tomography
，
PET-CT
）、超
声和内镜等。

1. CT
：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最
常用影像学检查方 法，
对于无碘对比剂禁忌证的患者，
应尽可能采用
增强
CT
扫描。< br>
2. MRI
：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选
MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选
MRI
检查，尤其对于不 宜行增强
CT
扫描者，或者作为
CT
发现可疑病
变后的进一步检查。

3. PET-CT
：目前是除惰性淋巴瘤外，淋巴瘤分期与再分期、疗
效 评价和预后预测的最佳检查方法。
对于下列情况，
有条件者推荐使
用
PET- CT
：①
PET-CT
可作为霍奇金淋巴瘤（
Hodgkin
lymphoma
，
HL
）
2
/
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以及

氟脱氧葡萄糖（
fl uorodeoxyglucose
，
FDG
）亲和性高的非霍奇
金淋巴瘤（
non-Hodgkin lymphoma
，
NHL
）亚型治疗前分期以及 再分
期的常规检查，
并用
Deauville
五分量表
（表
1
）
评估病变缓解情况。
但对于
FDG
亲和性差的淋巴瘤亚型（如惰 性淋巴瘤），治疗前的分期
检查仍以增强
CT
扫描为首选。②如果有影像学的临床指征 ，
PET-CT
可用于治疗中期疗效评价，但仍处于临床研究阶段，故根据中期
PET-CT
结果更改 治疗方案仍须慎重。③对于
HL
和多数弥漫性大
B
细
胞淋巴瘤（Diffuse
large
B
cell
lymphoma
，
DLBCL
），如果
PET- CT
提示有明确的骨髓受累，则无需行骨髓活检。④
PET-CT
可以作为惰
性淋巴瘤向侵袭性更强的病理类型转化时活检部位选择的依据。⑤
PET- CT
对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。

4.
超声：可 用于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、甲状腺、乳
腺等）病变的诊断和随诊，
但一般不用于淋巴 瘤的分期诊断。对于浅
表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺等）病变的诊断和治疗后随诊具
有优 势，
可以常规使用；
对于腹部、
盆腔淋巴结检查可以选择性使用；
对于肝、脾 、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为
CT
和
MRI
的补充，尤其 是不能行增强
CT
扫描时。在浅表淋巴结切除活检
时，选取超声检测声像图异常的淋巴 结，有助于提高活检的准确度。
超声引导下穿刺活检也应用于深部淋巴结、
肝脏、
纵隔 等部位的病变
诊断。

5.
同位素骨扫描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像 缺乏特征性
改变，
难以与骨转移瘤、
多发性骨髓瘤、
骨结核、
骨纤维 异常增殖症、
甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别，需要结合患者的病史、实验
3
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室检查和其他影像学检查。

常规骨扫描（
99Tcm-MDP
）对初治
HL
患者的临床评估价值 有限，但骨
扫描对原发骨淋巴瘤治疗后随访观察和预后评估作用优于
CT
。

（五）其他针对性检查

（
1
）可疑胃肠道受侵的患者应行胃镜、肠镜检查。

（
2
）常规进行心电图检查；有心血管基础疾病、高龄或拟应用
蒽环类药物者选择性进行超声心动图 检查。

（
3
）拟用博来霉素、且有肺基础病变者应进行肺功能检查。

（六）病理学检查

病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。
对于淋巴结病灶，
应尽可
能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁
骨上和腋窝 淋巴结。
空芯针穿刺仅用于无法有效、
安全地获得切除或
切取病变组织的患者。初次诊 断时，应首选切除或切取病变组织；对
于复发患者，
如果无法获得切除或切取的病变组织标本，
可通过空芯
针穿刺获取的病变组织进行病理诊断。

淋
巴
瘤
的
病
理
诊
断
需
综
合
应
用
形
态
学
、
免
疫
组
织
化
学
（
Immunohistochemistry
，
IHC
）、遗传学 和分子生物学技术以及流
式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准”。

1 .
形态学：
在淋巴瘤病理诊断中非常重要，
不同类型的淋巴瘤具
有特征性和诊 断性的形态学特点。


：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如
B
或
T/NK
细胞、
肿瘤细胞的分化及成熟程度等。
通过组合相关的
IH C
标记物，
进行不
同病理亚型的鉴别诊断。

4
/
69
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3.
荧光原位杂交（
fluorescence
in
situ
hybridization
，
FISH
）
检测技术：可以发现特定 的染色体断裂、易位或扩增等，对特定染色
体异常相关淋巴瘤的辅助诊断有指导意义，如
Bur kitt
淋巴瘤相关
的
t
（
8
；
14
） 易位、滤泡性淋巴瘤相关的
t
（
14
；
18
）易位、结外黏
膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤相关的
t
（
11
；
18
）易位、套细胞淋巴
瘤相关的
t
（
11
；
14
） 易位以及双打击或三打击高级别
B
细胞淋巴瘤
相关的
MYC
（
8q24
）、
BCL2
（
18q21
）和
BCL-6（
3q27
）重排等。

4.
淋巴细胞抗原受体基因重排检测技 术：
淋巴细胞受体基因单克
隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，
可用于协助鉴别淋巴细 胞增殖的
单克隆性与多克隆性，
以及无法通过
IHC
诊断的淋巴瘤，
是对形态学
和
IHC
检查的重要补充。

5.
其
他
：
包
括
原
位
杂
交
、
二
代
测
序
（
Next-generation
sequencing< br>，
NGS
）、流式细胞技术等，是常规病理学诊断方法的有
益补充。

随着新检测方法的出现，淋巴瘤的病理诊断也随病理研究的深
入，出现新的改变。在
2 017
年修订版
WHO
淋巴瘤分类中，间变大细
胞淋巴瘤（
anap lastic large cell lymphoma
，
ALCL
）分为
ALK
阳
性
ALCL
、
ALK
阴性
ALCL
和 乳房植入相关的
ALCL
。
ALK
阴性
ALCL
的
部分患者存在融合性突变，其中存在
6p25
染色体
DUSP22
和
IRF4
重
排的患者预后好，存在
TP63
重排的患者预后差；而血管免疫 母细胞
T
细胞淋巴瘤（
angioimmunoblastic T-cell ly mphoma
，
AITL
）与具
有滤泡辅助性
T
细胞（follicular helper T cells
，
TFH
）表型的结内外周
T
细胞淋巴瘤（
peripheral
T-cell
lymphoma
，
PTCL
），则被
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认为应归为一类。

三、淋巴瘤的分期

2014
版
Lugano
会议对
Ann-Arbor
分期 系统进行了修订，
适用于
HL
和原发淋巴结的
NHL
，而对于某些原 发淋巴结外的
NHL
，如慢性淋
巴细胞白血病、皮肤
T
细胞淋巴瘤、 原发结外鼻型
NK/T
细胞淋巴瘤
和原发胃、肠道、中枢神经系统淋巴瘤等，则难以适 用，这些原发于
特殊结外器官和部位的
NHL
，通常有其专属的分期系统。

四、淋巴瘤放射治疗

放射治疗是淋巴瘤综合治疗的重要组成部分，
实施中如 何选择放
疗线束、射野和剂量，由具体病例的治疗目的和诊疗条件决定。可采
用光子、
电子和质子等射线束以达到对靶区的合理涵盖及正常组织的
最大保护。复杂放疗技术如调强适形放疗（< br>intensity modulated
radiation therapy
，< br>IMRT
）、屏气和呼吸门控、影像引导、甚至质
子治疗，
可在特定情况下，< br>特别是在以治愈为目的预期生存期较长的
患者中，显著提高临床获益，予以酌情推荐。

根据放疗目的和作用，
淋巴瘤放射治疗的适应证分为：
①根治性
治疗；②
综合治疗的一部分；③

化疗不能耐受或抗拒、残存病灶的
挽救治疗；④姑息治疗。

放疗设野分为：
全淋巴照射
（
total
lymphoid irradiation
，
TLI
）
和次全淋巴照射（
sub- Total lymphoid irradiation
，
STLI
）。
T LI
通常包括斗篷野
+
锄形野
+
盆腔野
（在未行脾切除的病 例中还需要进行
脾照射），
STLI
可以省略部分受照区域，目前已不再用于
HL
综合治
疗中。受累野照射（
Involved field radiotherapy
，
IFRT
）仅照射
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化疗前受累淋巴结的整个淋巴结区域，
受累野 范围包括所有已知肿瘤
的部位和临近区域；随着影像诊断和适形放疗技术的发展，
IFRT在
HL
和侵袭性淋巴瘤中，被更精准的累及淋巴结（
involved-node
radiotherapy
，
INRT
）
或
累
及
部
位
照
射
（
involved-site
radiotherapy
，
ISRT
）所替代。

附：

INRT
：
化疗前充分对肿瘤进行评估，
在放射治疗 体位下行
PET-CT
检查，并融合至化疗后放疗的定位
CT
中，准确照射所 有化疗前大体
肿瘤位置，即为
INRT
。该定义强调：一是射野就是化疗前大体肿瘤< br>体积（
Gross-tumor volume
，
GTV
）的范围，二 是必须有化疗前精确
的治疗体位下的
PET-CT
评估。

ISRT
：
无法获取化疗前治疗体位下的
PET
影像时，
可以通过适度
增大射野来涵盖治疗中的不确定性因素。参考化疗前后的影像学信
息，勾画出化疗前肿瘤位置，并外放 一定边界对不确定性予以补偿。

ISRT
靶区定义与勾画：

IS RT
结内病变：目前
ISRT
作为化疗敏感的
NHL
和
HL
标准靶区
勾画方法。
计划需要以
CT
模拟为基础，
融合其他 现代显像手段如
PET
和
MRI
。
ISRT
的靶区主要目的 是包括初诊时累及的淋巴结。
射野包全
化疗前或手术前最初的所有受累区域，
但排除临 近的正常组织，
比如
肺、
骨、
肌肉、
肾脏等。
化疗前或活检 前
GTV
是勾画临床靶区
（
Clinical
Target Volume
，
CTV
）的基础。出于对存在疑问的亚临床病灶和对原
始 肿瘤显像准确性的考虑，
可以在设置
CTV
时，
基于临床判断适当扩
充边界。对于惰性
NHL
，采用单纯放疗时，倾向采用扩大照射野。例
7
/
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如，
FL
的射野应该较同样受累时的
DLBCL
化疗后的射野更大。照射
时在
CTV
基础上充分考虑器官 运动形成的内靶区（
internal target
volume
，
IT V
）
，
之后形成计划靶区
（
planning
target
volume
，
PTV
）
。
ISRT
结外病变：结外病变的射野原则与结内病变类似。但在某
些结外器官原发病变中，
CTV
需要包括整个器官，如眼、乳腺、胃、
唾液腺和甲状腺。在其他的结外器官中， 如肺、骨和皮肤等，可考虑
部分器官照射。多数情况下，不需进行未受累淋巴结的预防照射。

放疗剂量：
HL
的根治剂量为
36
～
40 Gy
，化疗后达晚期缓解
（
complete remission
，
CR
）（亚临床病灶）
20
～
30 Gy
。低度恶性
NHL
的根治性照射剂量为
24
～
30 < br>Gy
，
DLBCL
化疗
CR
后巩固性放疗
30
～
40 Gy
，
PR
后的巩固剂量为
40
～
50 Gy
。结外鼻型
NK/T
细胞淋巴瘤
（
Extranodal NK/T-cell lymphoma
，
nasal type
，
ENKT L
）的根治照
射剂量为
50
～
56 Gy
。

五、淋巴瘤综合治疗总论

作为一组临床特点不尽相同、
诊断标准与治疗方式 各异的恶性肿
瘤，
在诊断时，
需明确淋巴瘤患者的病理亚型和预后不良的分子病理改变，
通过相关影像诊断技术明确患者分期，
综合临床表现和实验室
检查，根据各 自的预后风险的评判标准，判断其预后；选择包括合理
的内科治疗手段（化疗、靶向治疗和（或）生物免 疫治疗等）、放疗
及必要的手术治疗等，
进行综合治疗。
以期最大限度地实现临床治愈
或疾病长期无进展生存，最大限度地改善患者的生活质量。

六、淋巴瘤的中医药治疗

淋巴瘤常见中医证型虚实夹杂，
多为两种或多种证候要素组成的
8
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复合证候；
可分为气虚、
阴虚、血虚、
痰湿、
血瘀、
气滞等六种证候；
目前中医治疗淋巴瘤主要在减轻内 科治疗和放疗后的不良反应，
改善
食欲、
体力及免疫低下等方面发挥辅助治疗的作用，
对于终末期患者
起支持治疗的作用。

适应人群：内科治疗及放疗期间、治疗后恢复期及晚期患者。

治疗方法：口服汤药、中成药、中成药制剂及外敷、针灸等其他中医
疗法。

七、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗

（一）霍奇金淋巴瘤（
HL
）

HL
是一种独特的淋巴系统 恶性疾病，男性多于女性，男女之比
为
1.4
∶
1
～
1.3
∶１。其发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分
布，分别在
15
～
39
岁和
50
岁以后；而包括中国在内的东亚地区，发
病年龄多在
30
～
40
岁，呈单峰分布。

1.
临床表现：
90%
的
HL
以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一
组受累的淋巴结，
以颈部和纵隔淋巴结最常见，
随着病情进展可逐渐
扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝 、骨髓等。患者初诊时多
无明显全身症状，
20%
～
30%
的患者可 伴有
B
症状，
包括不明原因的发
热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等 症状。

2.
病理分类及诊断：根据
2017
年修订版
W HO
淋巴瘤分类，
HL
分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型
HL
（
Classic
Hodgkin lymphoma
，
cH L
）可分为
4
种组织学亚型，即结节硬化型、
富于淋巴细胞型、
混合 细胞型和淋巴细胞消减型；
结节性淋巴细胞为
主型少见，约占
HL
的
10%
。

9
/
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HL
起源于生发中心的
B
淋巴细胞，形态学特征表现为正常组织
结构破坏，
在混合性细胞背景中散在异型大细胞，
如
Reed
–
Sternbe rg
（
R-S
）
细胞及变异型
R-S
细胞。
典型< br>R-S
细胞为双核或多核巨细胞，
核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对 称的双核时则
称为镜影细胞。结节性淋巴细胞为主型
HL
中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型（
lymphocyte
predominant
，
LP
）细胞，过去称为淋巴细胞和
组织细胞（
lymphocytic-histocytic cell
，
L-H
细胞），细胞核大、
折叠，似‘爆米花样’，故又称为爆米 花（
popcorn
）细胞，其核仁
小、多个、嗜碱性。
LP
被PD-1
阳性的
T
细胞环绕。越来越多的证据
提
示
完< br>全
呈
弥
漫
生
长
的
结
节
性< br>淋
巴
细
胞
为
主
型
霍
奇
金< br>淋
巴
瘤
（
Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type
，
NLPHL
）和富 于
T
细胞
/
组织细胞的大
B
细胞淋巴瘤重叠。
< br>诊断
HL
应常规检测的
IHC
标记物包括
CD45
（
LCA
）
、
CD20
、
CD15
、
CD 30
、
PAX5
、
CD3
、
MUM1
、
K i-67
和
EBV-EBER
。
cHL
常表现为
CD30< br>（
+
）
、
CD15
（
+
）或（
-< br>）、
PAX5
弱（
+
）、
MUM1
（
+< br>）、
CD45
（
-
）、
CD20
（
-
）或弱（
+
）、
CD3
（
-
），
BOB1
（
-
）、
OCT2
（
-/+
）、部分病例
EBV -EBER
（
+
）。
NLPHL
为
CD20
（+
）、
CD79
ɑ（
+
）、
BCL6
（+
）、
CD45
（
+
）、
CD3
（
-
）、
CD15
（
-
）、
CD30
（
-）、
BOB1
（
+
）、）
OCT2
（
+
）、
EBV-EBER
（
-
）
。
在进行鉴别诊断时需增加 相应的标记物，
以鉴别
ALCL
或
DLBCL
等。治疗和预后相关的 标志物包括
PD-1
、
PD-L1
和
P53
等。

骨髓细胞学检查显示骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，
部分病
例嗜酸粒细胞增多。若 肿瘤细胞骨髓漫润，可找见本病特征性的
R-S
细胞。骨髓穿刺细胞学涂片找到
R-S
细胞阳性率较低，仅
3%
左右；
10
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骨髓活检可提高到
9%
～
2 2%
。
如有混合性细胞增生，
小淋巴细胞明显，
呈流水样结构，提示有
cHL
的可能，要引起注意。

3.
治疗原则

（1
）
NLPHL
：①
IA/IIA
期（无大肿块）：观察或局部 放疗。②
IB/IIB
期和
IA/IIA
期（有大肿块）：局部放疗

±化疗±利妥昔单
抗治疗。③
III/IV
期：化疗

± 利妥昔单抗

± 局部放疗。

一线化疗方案可选择
ABVD
方案
（多柔比星
+
博来霉素
+
长春花碱
+
达卡巴 嗪）、
CHOP
方案（环磷酰胺
+
多柔比星
+
长春新碱+
泼尼松）、
CVP
方案（环磷酰胺
+
长春新碱
+泼尼松）等

± 利妥昔单抗治疗。

（
2
）
cHL
：①
I
和
II
期：化疗
2
～
6周期
+ IFRT
或
ISRT
。其中
预后良好的早期
HL
，
ABVD
方案化疗
2
～
3
周期，序贯
IFRT
或
ISRT
20-30Gy
，未达
CR
的患者 可适当提高照射剂量；如化疗后
PET- CT
评
价代谢完全缓解（
Complete
metabolic
response
，
CMR
）的患者，如
不选择
ISRT
， 需要延长化疗至
6
周期。预后不良组中不具有巨块的
早期
HL
，ABVD
方案化疗
4
周期后，序贯
30Gy IFRT
；如在< br>ABVD
方案
化疗
2
周期后接受
PET-CT
复查， 且评价为阳性（未达
CMR
）的患者，
建议序贯
BEACOPPesc
方案
2
周期及
30-36GyIFRT
或
INRT
；具有 纵隔
巨块、淋巴结直径
>5cm
或存在
B
症状的早期预后不良的HL
，
ABVD
方
案化疗
4
～
6
周期 ，序贯
IFRT
，未达
CR
的患者可适当提高照射剂量；
或选择BEACOPPesc
方案化疗
2
周期，序贯
ABVD
方案2
周期和
IFRT
。
②
III
和
IV
期：可以选择
ABVD
方案化疗
8
周期，未达
CR
或有大肿
块的患者，行
IFRT
；或选择
6
周期
BEACOPPes c
方案化疗，化疗后
PET-CT
评价未达
CMR
的患者，序贯IFRT
。对于
>60
岁的老年患者，
11
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可选用不含博来霉素方案（如
AVD
）治疗。

初治患者的一线化疗方案包括
ABVD
方案、
Stanford V
方案（多
柔比星
+
长春花碱
+
氮芥
+
长春新碱+
博来霉素
+
足叶乙苷
+
泼尼松，
每周
给药）
或
BEACOPPesc
方案
（足叶乙苷
+
多柔比星
+
环磷酰胺
+
长春新碱
+
博来霉素
+
泼尼松+
甲基苄肼）
方案。
复发
/
难治患者接受二线治疗方
案 包括
DHAP
方案
（地塞米松
+
高剂量阿糖胞苷
+
顺铂）
、
DICE
方案
（地
塞米松
+
异环磷酰胺< br>+
顺铂
+
足叶乙苷）、
ESHAP
方案（足叶乙苷
+
甲强
龙
+
高剂量阿糖胞苷
+
顺铂）
、
GD P
方案
（吉西他滨
+
顺铂
+
地塞米松）
、
GVD
方案（吉西他滨
+
长春瑞滨
+
脂质体多柔比星）、
I CE
方案（异环
磷酰胺
+
卡铂
+
足叶乙苷）
、IGEV
（异环磷酰胺
+
吉西他滨
+
长春瑞滨）
、miniBEAM
方案（卡氮芥
+
足叶乙苷
+
阿糖胞苷
+
米尔法兰）和
MINE
方
案（美司那
+
异环磷酰胺
+
米托蒽醌
+
足叶乙苷）等。对于一般状态好
的年轻患者，
解救治 疗缓解后，
应该选择高剂量化疗联合自体造血干
细胞移植（
High
dose
chemotherapy
with
autologous
hematopoietic
stem
cell
transplant ation
，
HDC/AHSCT
）作为巩固治疗，对于初治
时未曾放疗的部 位，也可放疗。对于复发
/
难治患者可以选择程序性
细胞死亡蛋白
1
（
programmed cell death protein 1
，
PD-1< br>）单抗
作为解救治疗。对于
CD30
阳性的复发
/
难治患者， 可选择
CD30
单抗
（
brentuximab vedotin
，
BV
）。


预后因素（见附件
3.1
）

（
1
）初治 早期
HL
的不良预后因素：不同研究组关于早期
HL
的
不良预后因素 略有不同。

（
2
）晚期
HL
的不良预后因素：国际预后评 分（
international
12
/
69
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prognostic
score
，
IPS
）：①白蛋白
<
40g/L
；②血红蛋白
<
105g/L
；
③男性；
④年龄≥
45
岁；
⑤Ⅳ期病变；
⑥白细胞增多，
≥
15×10
9
/L
；
⑦淋巴细胞减少，占白细胞比例
< 8%
和（或）计数< 0.6×10
9
/L
。

（
3
）早期
PET-CT
评估结果：无论诊断时分期早晚，化疗2
～
3
周期后进行
PET- CT
评估，结果为阴性的患者，预后明显优于阳性患
者。

（二）非霍奇金淋巴瘤（
NHL
）

1.
弥漫大
B
细胞淋巴瘤（
DLBCL
）

DLBCL
是
NHL
中最常见的类型，在欧美地区占成人
NHL< br>的
30%
～
40%
，我国约占
35%
～
50 %
。

（
1
）临床表现：
DLBCL
中位发病年龄 为
50
～
60
岁，男性略多于
女性。
DLBCL
临 床表现多样，依据原发部位和病变严重程度而不同，
初起时多表现为无痛性淋巴结肿大，但淋巴结外的病 变比例可达
40%
～
60%
，可以原发于任何淋巴结外组织器官。临床病程呈 侵袭性，
表现为迅速增大的肿物。约
1/3
的患者伴有
B
症状，半数 以上患者
LDH
升高。约
50%
的患者初诊时为
III- IV
期。

（
2
）病理诊断及分类：
DLBCL
的 主要病理特征是体积较大的异
常淋巴样细胞弥漫性生长，破坏正常淋巴结结构。
DLBCL包括多种变
异型和亚型（见附件
1
）。

诊断
DLBC L
常规
IHC
标记物包括
CD19
、
CD20
、< br>PAX5
、
CD3
、
CD5
、
CD79
α、
CyclinD1
、
Ki-67
；通常表现为
CD19
（< br>+
）
、
CD20
（
+
）、
PAX5
（
+
）、
CD3
（
-
）。
DLBCL
诊断 后，为进一步探讨肿瘤细胞起源（生
发中心或非生发中心）
，
可以选择
Han ’s
分类
（
CD10
、
BCL-6
、
MUM-1< br>）
13
/
69
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或
Ch oi
分类（
GCET1
、
FOXP1
、
CD10
、
BCL-6
、
MUM-1
），也可以增加
CD30
、
CD138
、
ALK
等进行鉴别诊断；建议所有
DLBCL
患者常 规检测
EBER
，以鉴别
EBV
阳性
DLBCL
（非特指型 ）。建议所有
DLBCL
患者常
规检测
BCL-2
、
BCL -6
、
C-MYC
免疫组化，如果表达强且广泛，
Ki-67
指数< br>>80%
阳性，尤其是生发中心细胞型，最好再增加相应的
FISH
检
测，以鉴别伴
MYC
、
BCL2
和（或）
BCL6
重排的高 级别
B
细胞淋巴瘤。
如果没有条件做
FISH
检测，要评价
MYC
蛋白（
40%
为界值），
BCL-2
（
>50%界值），称双表达（
Double
express
，
DE
）淋巴瘤，提示预后
不良。

另外预后和治疗的相关指标还包括
PD-1
、
PD-L1
和
P53
等。

骨髓细胞学：当
DLBCL
骨髓侵润时，可见到瘤细胞胞体较 大，染
色质粗糙，核仁多个、但不明显，胞质灰蓝色、有少量空泡。

（
3
）预后指标：国际预后指数（
International Prognostic
Index
，
IPI
）是目前国际上常用的
DLBCL
预后评分系统
[26]
。此系统
依据
5
个独立的 不良预后因素，即年龄
>60
岁、Ⅲ～Ⅳ期、结外累及
部位数目
>1
、美国东部肿瘤协作组（
Eastern
Cooperative
Oncology
Group
，
ECOG
）行为状态（
performance status
，
PS
）评分≥2、血清
LDH
水平
>< br>正常上限，
每一个不良预后因素为
1
分。
0
～
1< br>分为低危组；
2
分为低中危组；
3
分为高中危组；
4
～
5
分为高危组。对于应用利妥
昔单抗治疗的患者，可以采用修正的
IPI< br>预后指数（
Revised IPI
，
R-IPI
），此系统包含与< br>IPI
相同的
5
个独立不良预后因素，每一个
不良预后因素为
1
分。
0
分为预后非常好；
1
～
2
分为预后好；< br>3
～
5
分为预后差。对于年龄≤60
岁的患者，可以采用年龄调整的< br>IPI
预
后指数（
Age adjusted IPI
，
aa IPI
），
aaIPI
有
3
个不良预后因素，
14
/
69
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包括：
分期
III～
IV
期、
血清
LDH
水平
>
正常上限和ECOG
PS
评分≥2，
其中
0
分为低危、
1
分为中低危、
2
分为中高危、
3
分为高危。近年
来在
IP I
基础上将年龄和
LDH
进一步分层形成的
NCCN- IPI
预后系统，
更能准确预测患者预后。
NCCN-IPI
也由上述
5
种不良预后因素构成，
但年龄分为
3
个组，年龄＞
40
岁而≤60
岁，积
1
分，年龄＞
60
岁而
≤75
岁 ，积
2
分，年龄＞
75
岁，积
3
分；血清
LDH< br>水平分两组，＞
1
倍至≤3
倍，积
1
分，＞
3
倍，积
2
分；结外受累定义为骨髓、中枢
神经系统、
肝脏、
消化道 或肺的受累；
ECOG
评分≥2
分；
分期
III- IV
期。最高积
8
分，
NCCN-IPI
评分
0
～
1
分为低危组；评分
2
～
3
分为
低中危组；评分< br>3
～
4
分为高中危组；评分≥
6
分为高危组（见附件
3.2
）。

（
4
）治疗原则：
DLBCL
的治疗 原则是以内科治疗为主的多学科
综合治疗。
内科治疗包括化疗和免疫治疗。
治疗策略应 根据年龄、
IPI
评分和分期等因素而定。
对高肿瘤负荷患者，
可以在正规化 疗开始前
给予一个小剂量的诱导治疗，
药物包括泼尼松±长春新碱，
以避免肿
瘤溶解综合征的发生。对乙型肝炎病毒（
Hepatitis B virus
，
HB V
）
携带或感染患者，
应密切监测外周血
HBV- DNA
滴度，
并选择适当的抗
病毒治疗。

①
I
和
II
期
DLBCL
的初始治疗：对
I
和
II
期无大肿块患者，可
以选择
R-CHOP
方案化疗
3
～
4
周期
+
放疗，
或
R-CHOP
方案化疗
6
周
期

± 放疗。对
I
和
II
期有大肿块患者，可以选择
R-CH OP
方案
6
～
8
周期

± 放疗。

②
III
和
IV
期患者的初始治疗

：可选择参加临床试验，或进行
15
/
69
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R-CHOP
方案化疗
6
～
8
个周期。
可选择治疗开始前和治疗结束时进行
PET-CT
检查 ，根据其结果制定和调整治疗方案。化疗后未达
CR
的患
者，针对残存病灶行
ISRT
。初治患者化疗后疗效评价
CR
或未确认的
完全缓解
（Uncomfirmed
Complete
remission
，
C Ru
）
，
放疗
30
～
40Gy
，
部分缓解 （
Partial Response
，
PR
）患者，放疗
40～
50Gy
。

③年龄超过
80
岁的虚弱患者：初 始治疗可以选择
R-miniCHOP
方案。左室功能不全的患者初始治疗可以选择
R CEPP
方案、
RCDOP
方
案、
DA- EPOCH-R
方案、
RCEOP
方案和
RGCVP
方案。

④中枢神经系统（
Central
nervous
system
，
CNS
）预防：伴有

4
～
6
个
CNS
受侵的危险因素的患者
（危险因素包括：
年龄

＞
60
岁、

LDH
升高、
III
期或
IV
期、
ECOG PS
＞
1
、结外病变

＞
1
、肾
或肾上腺受累）、病变累及鼻旁窦、椎旁，
HIV
相关淋巴瘤、

原发
睾丸和乳腺的
DLBCL
，发生CNS
受侵的风险可能会增加，应考虑中
枢神经系统预防。预防的方法存在争议，可采用鞘 内注射
4
～
8
剂
的甲氨蝶呤和（或）阿糖胞苷，或全身应用
3
～
3.5
g/m
2
甲氨蝶呤
进行预防性治疗。

⑤一线巩固治疗：治 疗后达到
CR
的年轻高危患者可以考虑进行
HDC/AHSCT
。

⑥解救治疗：
对适合
HDC/AHSCT
的患者，
可采用的解救化疗 方案
包括：
DICE
方案、
DHAP
方案、
ESHAP方案、
GDP
方案、
ICE
方案和
MINE
方案。先用 解救化疗方案

± 利妥昔单抗进行诱导治疗，缓解后行
HDC/AHSCT
。对不适合
HDC/AHSCT
的患者，可采用的解救治疗方案包
括：苯达莫司汀单药 、
CEPP
方案、
CEOP
方案、
DA- EPOCH
方案、
GDP
16
/
69
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方案、
GemOx
方案；以上方案可 联合利妥昔单抗。也可采用利妥昔单
抗单药或姑息性放疗。
部分患者仅能接受最佳支持治疗。< br>合适的患者
也可考虑行异基因造血干细胞移植治疗。

（
5
）特殊原发部位
DLBCL

1
）原发中枢神 经系统
DLBCL
：是指原发于脑内或眼内的
DLBCL
，
不包括硬 脑膜淋巴瘤、
血管内大
B
细胞淋巴瘤、
淋巴瘤继发中枢神经
系统受侵 及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统
DLBCL
不足
NHL
的
1%
，约占原发脑肿瘤的
2%
～
3%
。中位发病年龄约为
6 0
岁，男性略
多于女性。

①临床表现：
50%
～
80%
的患者出现局灶性症状，
常伴有精神和反
应水平的改变；由于颅内压升高可引起 恶心、呕吐、头痛等症状。软
脑膜病变可导致头痛和非对称性颅神经功能异常。
眼内淋巴瘤表现 为
视力模糊、视野缺损等。


②诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节 或肿物。
MRI
是首
选的检查方法，可见病灶在
T1
加权像呈低信号 或等信号，
T2
加权像
呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通 过立
体定向穿刺活检或开颅活检取得。
在无法取得肿瘤组织活检时，
脑脊
液细 胞学检查阳性也可接受，
脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断
手段。
需与本病鉴别的 疾病包括脱髓鞘疾病、
亚急性梗死及感染所致
的颅内占位性病变、
脑胶质瘤和转移瘤。
尤其应注意鉴别影像学表现
与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节< br>病。

原发中枢神经系统
DLBCL
的血管周围浸润更为明显，
肿瘤细胞形
17
/
69
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态多类似生 发中心母细胞，基本上起源于非生发中心
B
细胞，
Ki-67
阳性细胞比例常 超过
90%
。病理诊断时免疫组化检查抗体选择与
DLBCL
相同。

③治疗原则：
本病的治疗以内科治疗为主。
皮质激素类药物可以
迅速缓解症状 ，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。在活检
前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅内高压危及 生命时除外。化疗
是最主要的治疗，
选用药物的原则是能透过血脑屏障。
首选的化疗方
案为包含高剂量甲氨蝶呤的方案，
可联合利妥昔单抗，
能够有效延长
患者生存 时间。一线治疗达到
CR/CRu
的患者可进行巩固治疗，包括
HDC/AHSCT< br>、高剂量阿糖胞苷
+/-
足叶乙苷。化疗抗拒或未达
CR
患者
建议放疗。
复发耐药的患者可选择高剂量甲氨蝶呤±利妥昔单抗方案
（缓解期≥12
个 月）、替莫唑胺±利妥昔单抗方案、包含高剂量阿
糖胞苷的方案、拓扑替康单药、培美曲塞单药等，解救 治疗有效患者
可考虑
HDC/AHSCT
。

放疗可有效缩小肿瘤， 缓解症状，与单纯支持治疗比较，可延长
患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射
+
局 部肿瘤区照射。但单纯
放疗复发率高，
且可造成一定神经毒性，
因此仅限于不能接受化 疗的
患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗，但对于化疗后获得
CR
的老
年患 者（
>60
岁），行巩固放疗的利弊尚有一定争议。手术在本病中
的作用仅限于活检， 完整切除肿瘤并无益处。

④预后：本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为
2
～
3
个月，单纯手术为
3
～
5
个月，单纯放疗约 为
12
～
16
个月，经含高
剂量甲氨蝶呤方案化疗后为
25
～
84
个月。最重要的预后因素为年龄
18
/
69
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和体力状况评分。

2
）原 发睾丸
DLBCL
：原发睾丸
DLBCL
占睾丸肿瘤的
3%
～
9%
，占
NHL
的
1%
～
2%
。
DLBCL
是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，
占
80%
～
90 %
。
本病是
60
岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，
中位发病年龄约
65
岁。

①临床表现：
多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，
少数表现为阴囊
疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占
20%
，多达
35%< br>的患者在病程
中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。
B
症状通常只见于晚期患者。
本病易出现结外器官受累，
包括中枢神经
系统、皮肤、皮 下组织、韦氏环、肺和胸膜等。其超声表现主要为：
睾丸体积增大，外形光整，
睾丸内局限性或 弥漫性低回声区，边界可
清楚或不清楚，
彩超显示有丰富血供，
病灶内可有正常睾丸血 管穿行。

②治疗原则：
原发睾丸
DLBCL
应接受包括手术、放疗和免疫化疗
在内的综合治疗。
患者应接受睾丸切除和高位精索结扎术，
术后应 行
免疫化疗，并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。
Ⅱ期患者还可接受区域淋 巴结照射。

③预后：本病在初始治疗后
10
～
14
年仍可 能出现复发。不良预
后因素包括高龄、晚期、
LDH
升高、
B
症状、
IPI
指数高和未经手术
或放疗。

3
）原发纵隔
DLBCL
：多见于年轻的成年人，中位发病年龄
35
岁
左右，女性略多于男 性。肿瘤细胞起源于胸腺
B
细胞，基因表达谱具
有自身独特性，与
cHL相似性更高。不同于大多数
DLBCL
，
70%
表达
CD23< br>和
PD-L1
。
CD30
和
CD23
表达提示为原发 纵隔
DLBCL
。

19
/
69
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①临床表现：
临床症状和体征多与快速增大的 纵隔肿物相关，
可
致上腔静脉压迫综合症，
心包积液和胸腔积液等。
初治时病 变常较局
限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累及，复
发后常伴有广泛的 结外器官或组织受侵。
I-II
期占
80%
左右，
III- IV
期少见。

②治疗原则：化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：
R-DA-EPOCH
或
R-CHOP
续贯
R-ICE
等。
早期患者首选化疗后序贯放疗，< br>无大肿块且
PET-CT
阴性的女性患者可以考虑不放疗。
因采用
CT
评价，
常可见残存肿物影，
无法鉴别是否为肿瘤残存，
推荐化疗结束时采用< br>PET-CT
评估。复发耐药患者的治疗参照复发耐药的
DLBCL
。

③预后：预后优于非特指型
DLBCL
，采用
R-DA- EPOCH
方案治疗
的
5
年总生存（
overall surviv al
，
OS
）可以达到
90%
以上。不良预
后因素包括：年 龄大、一般状态不佳、分期晚等。

2.
滤泡性淋巴瘤（
follicular lymphoma
，
FL
）

FL
是欧美地区最常见的惰性 淋巴瘤，约占
NHL
的
20%
～
30%
，包
括我国 在内的亚洲地区发病率较低，不足
NHL
的
10%
。中位发病年龄
约
60
岁。

（
1
）临床表现：主要表现为多发淋巴结肿大， 亦可累及骨髓、
外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。晚期
患者多见， 约占
70%
左右。

（
2
）病理诊断：形态学上表现为滤泡 中心细胞和中心母细胞的
增生，多为滤泡样结节状生长。根据中心母细胞的数量，将
FL
分为
3
级：每个高倍镜视野
0
～
5
个中心母细胞为
1
级、
6
～
15
个为
2
级、
20
/
69
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15
个以上为
3
级，
FL3
级可以进一步分为
3a
级和
3b
级，其中3b
表
现为中心母细胞呈片状分布且缺乏中心细胞。诊断
FL
应常规检测 的
IHC
标记物包括
CD19
、
CD20
、
PAX 5
、
CD3
、
CD10
、
BCL-2
、
B CL-6
、
LMO2
、
CD21
和
Ki-67
，< br>也包括鉴别诊断所需的标记物，
如鉴别慢性淋巴细胞
白血病（
Chronic
Lymphocytic
Leukemia
，
CLL
）
/
小淋巴细胞淋巴瘤
（
Small
lymphocytic
lym phoma
，
SLL
）
和套细胞淋巴瘤
（
Mantle
cell
lymphoma
，
MCL
）的
CD23
、
CD5
、
cyclin D1
。
FL
常存在
t
（
14
；
18
）
易位及所致的
Bcl-2
蛋白过表达，
但随着级别的升高有不同程度的丢
失，为确诊带来困难，必要时可以应用
FISH
进行
BCL2
检测。

2017
年修订版
WHO
淋巴瘤分类新提出十二指肠型滤泡性淋巴瘤，
其预后很好，
需要与其他胃肠道解 剖部位的滤泡性淋巴瘤区分开；
新
提出的伴
IRF4
基因重排的大
B
细胞淋巴瘤，常发生于韦氏环
（
Waldeyer ring
）和颈部淋巴结 ，儿童及年轻人多见，组织学表现
与经典
FL
一致，免疫组化显示
IRF4+
、
CD10+
、
BCL6+
，分子检测显
示有
IR F4
基因重排，该类型预后相对较好。另外把之前原位滤泡性
淋巴瘤改为原位滤泡性肿瘤。
骨髓细胞学：当瘤细胞累及骨髓时，有核细胞增生可明显活跃，
以
FL
细胞增多为主，
FL
细胞较正常淋巴细胞大，胞核圆形或不规则
形，核染色质较细，核 仁隐约可见，胞质丰富，呈淡蓝色，部分
FL
细胞可见空泡变性。
FL
的诊断 主要依据病理组织学，当出现
FL
白血
病时，骨髓或外周血可见一定数量的
F L
细胞。

（
3
）治疗

1
～
2
级
FL
属于惰性淋巴瘤，
治疗策略如下。
3
级
FL
的治疗等同
21
/
69
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于
DLBCL
。

①早期
FL
：Ⅰ、Ⅱ期
FL
的推荐治疗可选择放疗、免疫化疗±放
疗、
利妥昔单抗±化疗或观察等待等。具体治疗选择应根据患者年龄、
一般状况和治疗意愿，结合循证医学证据作出选择。有
>7 cm
肿块的
患者，应按照晚期
FL
治疗。

②晚期
FL
：以现有的治疗手段，晚期
FL
仍被认为是一种不可治
愈的疾病。多项研 究结果显示，对于晚期和低肿瘤负荷的
FL
患者，
诊断后即刻治疗与先观察等待、待出现治疗指征时再进行治疗，
患者
的总生存时间并无差异。

FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗，也可考虑有症
状部位的姑息放疗及参加临床试验。化疗方案可有多种选择，
无任一
方案经证实可以显著延长患者的总生存期
（
overall
survival
，
OS
）
。
可选择的 化疗方案包括
CHOP
方案和
CVP
方案、
BR
方案等。对 于老年
和体弱的患者，还可以选择单药利妥昔单抗，或单药烷化剂（如苯丁
酸氮芥、环磷酰胺） ± 利妥昔单抗等。初治、高肿瘤负荷的患者，
在诱导化疗后达到
CR
或
PR
，可行利妥昔单抗维持治疗。

晚期
FL
的治疗指征为：可以参加合 适的临床试验、有症状、威
胁器官功能、继发血细胞减少、大肿块和病变持续进展。

③复发、难治
FL
的治疗：对于复发的
FL
，仍可首选观察等待，
当 出现治疗指征时再开始解救治疗。
如复发或进展距离末次应用利妥
昔单抗
6
个 月以上，
还可联合利妥昔单抗治疗。
根据一线治疗后复发
或进展发生的时间，可选择的 二线解救化疗方案包括一线化疗方案、
含氟达拉滨的联合方案以及所有
DLBCL
的二 线解救治疗方案。
对于快
22
/
69
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速进展的
FL
，应首先排除是否发生组织学类型的转化。可疑发生转
化的临床 表现包括
LDH
升高、
某一受累区域不对称性快速生长、
出现
结外病 变或新出现的
B
症状等。如
PET- CT
检查显示某一受侵部位标
准摄取值（
Standarized
uptake
value
）显著增高，应警惕发生组织
学类型的转化，需对可疑发生转化的部位进行组织活检，
明确病理类
型。复发或进展时发生转化的
FL
，预后较差，对部分诱导化疗后缓
解的患者，
可以考虑进行
HDC/AH SCT
或异基因造血干细胞移植。
转化
型淋巴瘤进展时建议再取活检并根据结果进行治 疗
（有可能复发病灶
为转化前病理类型）。

④预后：
FL
国际预后指数
（
Follicular
lymphoma
international
prognostic inde x
，
FLIPI
）有
FLIPI1
和
FLIPI2
两个评分系统，分
别包含
5
个独立的预后不良因素，均将患者分为
3
个风险组，
0
～
1
分为低危组，
2
分为中危组，≥3分为高危组。
FLIPI1
是回顾性研究
分析利妥昔单抗上市前的治疗情况得出的 ，
5
个不良预后因素分别为
年龄≥60
岁、
>4
个淋巴结区 域受累、Ⅲ～Ⅳ、
LDH
升高和血红蛋白
<120g/L
；
低危、< br>中危和高危组患者的
10
年
OS
分别为
71%
、51%
和
36%
。
FLIPI2
为应用利妥昔单抗治疗后，经 前瞻性研究分析得出的，
5
个
不良预后因素分别为年龄≥60
岁、淋巴结最长 径
>6cm
、骨髓侵犯、
β2
微球蛋白升高和血红蛋白
<120g/ L
；低危、中危和高危患者的
5
年
OS
分别为
98%
、
88%
和
77%
，
5
年
PFS
分别为
79%
、
51%
和
20%
（见
附件
3.3
）。

3.
边缘区淋巴瘤（
marginal zone lymphoma
，
MZL
）

MZL
是起源于边缘区的< br>B
细胞淋巴瘤，属于惰性淋巴瘤。按照起
23
/
69
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源部位的不同，分为
3
种亚型：即结外
MZL [
也称为黏膜相关淋巴
组织（
mucosa- associated lymphoid tissue
，
MALT
）淋巴瘤
]
、淋
巴结
MZL
和脾
MZL
。其中
MALT
淋巴瘤最常见，也 是我国最常见的惰
性淋巴瘤亚型。
MALT
淋巴瘤的预后优于淋巴结
MZL< br>和脾
MZL
。

MZL
的病因与慢性感染或炎症所致的持续免 疫刺激有关。如胃
MALT
淋巴瘤与幽门螺旋杆菌（
Helicobacterpyl ori
，
Hp
）的慢性感
染有关，
甲状腺
MALT
淋巴瘤与桥本氏甲状腺炎有关，
腮腺
MALT
淋巴
瘤与干燥综合征（Sj?g ren's
syndrome，
SS
）有关，丙型肝炎病毒感
染与淋巴结< br>MZL
和脾
MZL
有关。

MZL
的病理诊断更多的 是一种排除法，免疫标记物无特异性，需
在除外其他类型的小
B
细胞淋巴瘤后方可诊断 ，
CD21
和
CD23
常显示
扩大的滤泡树突状细胞网。
病 理学形态上常表现为小的淋巴细胞克隆
性增生，引起边缘区增宽，
生发中心萎缩，可见滤泡“植 入”现象和
淋巴上皮病变。在鉴别诊断
MALT
淋巴瘤或者淋巴结边缘区淋巴瘤伴有浆细胞分化时建议添加κ和λ。

骨髓细胞学：
有核细胞增生明显活跃，
有绒毛的淋巴细胞显著增
多，粒、红两系百分率均减低，巨核系细胞数量变化不定。

（
1
）
MALT
淋巴瘤：
MALT
淋巴瘤最常见的原发部 位是胃肠道，其
中胃原发者占约
80%
～
85%
。
约
2/3
的患者为局限期，
1/3
的患者为广
泛期，骨髓受侵的比例约为10%
～
15%
。

1
）原发胃
MALT
淋巴瘤

①临床特点：症状包括消化不 良、返酸、腹痛和体重减轻等，
B
症状不常见，胃出血比例约为
20%
～30%
、穿孔比例约为
5%
～
10%
。Ⅰ
24
/
69
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和Ⅱ期患者可占
80%
～
90%
，
90%
的患者
Hp
阳性。胃镜下可表现为胃黏膜红斑、糜烂和溃疡等。

②病理诊断：胃
MALT
淋巴瘤需要胃镜活 检病理诊断，常规进行
Hp
染色。
MALT
淋巴瘤的典型形态是小的淋巴细胞 密集增生，浸润并
破坏黏膜上皮，
形成淋巴上皮病变。
IHC
标记物包括CD3ε、
CD5
、
CD10
、
CD19
、
C D20
、
PAX5
、
CD23
和
Cyclin D1
。在除外了
FL
、
CLL/SLL
和
MCL
后，结合形态 及
B
细胞表型方可诊断为
MALT
淋巴瘤。为了判定
胃
MA LT
淋巴瘤是否具有
Hp
依赖性，可以通过
FISH
或
PC R
法检测
t
（
11
；
18
）易位，以提示抗
Hp
治疗的耐药情况。当体积大的转化淋
巴细胞呈实性或片状增生时，应诊断为
DL BCL
伴有
MALT
淋巴瘤。

③治疗原则：
I
期 ：
Hp
阳性患者首选抗
Hp
治疗，此后胃镜随诊
Hp
清除情 况，但
t
（
11
；
18
）易位患者抗
Hp
治疗后需接受放疗。对
于抗
Hp
治疗无效或
Hp
阴性患者，首选放 疗。不适合接受放疗的患
者，可考虑单药利妥昔单抗治疗。Ⅲ、Ⅳ期：无治疗指征者可选择观
察 等待，有治疗指征的患者可参考晚期
FL
的治疗原则，手术治疗仅
限于发生大出血和穿 孔等特殊情况。

2
）非胃原发
MALT
淋巴瘤

①临床特点：
非胃
MALT
淋巴瘤呈现惰性进程，
预后与原发胃
MA LT
淋巴瘤近似。常见非胃
MALT
淋巴瘤发病部位包括唾液腺、肺、头颈
部 、眼附属器、皮肤、甲状腺和乳腺等。

②治疗原则：
Ⅰ、
Ⅱ期首选放疗。< br>因治疗可能产生严重并发症者，
也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗。
Ⅲ、
Ⅳ期 参考晚期
FL
的治疗。

（
2
）淋巴结
MZL

25
/
69
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①临床特点：
占所有淋巴瘤的
1.5 %
～
1.8%
，
中位发病年龄
60
岁，
男女比例相 仿，晚期病变多见。主要累及淋巴结，偶可累及骨髓和外
周血。大部分患者表现为无痛性多发淋巴结肿大 ，需注意除外
MALT
淋巴瘤或脾
MZL
合并淋巴结受累的患者。

②病理诊断：结构特点与脾
MZL
相近，免疫表型无特异性，与其
他
MZL
亚型近似。

③治疗原则：参考
FL
的治疗原则。

④预后：
5
年生存率为
60%
～
80%
，预后判断 可参考
FLIPI
。

（
3
）脾
MZL

①临床特点：占淋巴瘤的
2%
，中位发病年龄
50
岁，男女比例相< br>当。常累及脾、脾门淋巴结，也常累及骨髓、外周血和肝脏。主要表
现为脾大，可伴有自身免疫性 血小板减少、贫血，外周血中可见毛细
胞。实验室检查必须包括丙型肝炎病毒的检测。

②病理诊断：组织结构与淋巴结
MZL
相似，免疫表型无特异性。
可依据骨髓或外周 血中出现的异常小淋巴细胞，
且同时伴有脾大的临
床表现，在排除了
CLL/SLL< br>、
MCL
、
FL
等之后方可诊断。

③治疗原则：对 于无症状、无进行性血细胞减少、无脾肿大的患
者可先观察等待。
对伴有脾肿大且丙型肝炎病毒 阳性的患者，
如不存
在丙型肝炎治疗禁忌，可给予抗丙型肝炎治疗。对伴有脾肿大、但丙
型肝炎病毒阴性的患者，
如无症状也可先观察等待；
对有症状的患者，
首选单纯脾切 除或利妥昔单抗单药治疗。对于上述治疗后进展的患
者，可参考晚期
FL
的治疗原则。

④预后：伴有大肿块及一般状况差者预后差。

26
/
69
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4.
慢性淋巴细胞白血病（
CLL
）
/
小淋巴细胞淋巴瘤（
SLL
）

CLL/SL L
属于惰性
B
细胞淋巴瘤，
CLL
和
SLL
是同一 种疾病的不
同表现，
SLL
通常无白血病样表现，
CLL
则以骨髓和 外周血受累为主。
国际慢性淋巴细胞白血病工作组（
The International Workshop on
Chronic Lymphocytic Leukemia
，< br>IWCLL
）对
SLL
的定义为：有淋巴
结肿大和（或）脾肿大、无因 骨髓受侵导致的血细胞减少、外周血
B
细胞数
<
5×10
9
/L
。
SLL
需由淋巴结活检的组织病理学确诊，
而流式细
胞学通常 足以诊断
CLL
，诊断困难时需淋巴结活检及骨髓活检。
CLL
需达到以下标 准：外周血克隆性
B
细胞计数≥5×10
9
/L
；外周血中特
征性的成熟小淋巴细胞显著增多，
淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚
淋巴细胞≤55%；典型 的免疫表型为
CD19+
、
CD5+
、
CD23+
、
CD20
弱
+
、
CD43+/-
、
CD10-
、
CyclinD1-
；流式细胞学确认
B
细胞呈克隆性异常。
CLL/SLL
在欧美国家约占
NHL
的
7%
～
10%
，是欧美国家最常见的
白血病类型。亚洲及我国
CLL/SLL
的发病率较低 ，约占
NHL
的
1%
～
3%
。中位发病年龄
65< br>岁，男女比例
1.5
～
2
：
1
。

（
1
）临床表现：病变通常累及外周血、骨髓、淋巴结和肝脾。
临床表现多样，大部分 患者可无症状，部分可出现乏力、自身免疫性
贫血、感染、肝脾和淋巴结肿大。

（< br>2
）病理诊断：典型的
CLL/SLL
细胞为单一性，弥漫性浸润，
有 假滤泡形成，细胞核染色质颗粒状是其特点，可见增殖中心。
IHC
表型：
CD5+< br>、
CD23+
、
CD43+
或
-
、
CD10 -
、
CD19+
、
CD20
弱
+
。需要鉴
别诊断时可以针对性增加其他标记物，如
Cyclin D1
、
CD10
和< br>BCL-6
等。
增殖灶的出现易误诊为反应性增生，
前期都有单克隆
B
细胞增生
27
/
69
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症（
Monoclonal B-cell lymphocytosis
，
MBL
）。

细胞学诊断：

血象：外周血
RBC
和
HGB
早期多为正常，晚期可见减低。
WBC
增
高，多为（
30
～
100
）×10
9< br>/L
；淋巴细胞数持续增高，分类时以分化
较好的
CLL
性淋巴细胞为 主，常＞
50%
，可达
80%
～
90%
，其形态类似
正常淋巴细胞，但细胞核形不规则、呈深切迹或核裂隙，核染色质呈
不规则聚集、胞质量少、灰蓝色多 无颗粒。破碎细胞（即篮状细胞）
多见；可见少量幼淋巴细胞增多，通常＜
2%
。晚期 可见血小板减少。
如果没有髓外组织侵润，外周血
CLL
表型的单克隆性淋巴细胞必须
≥5x10
9
/L
。

骨髓象：
骨髓有核细胞增生 明显活跃或极度活跃。
淋巴细胞高度
增生，以异常的成熟小淋巴细胞为主，占
40%< br>以上，甚至高达
90%
。
细胞大小和形态基本与外周血一致，
形态异常 不明显，
核可有深切迹
或裂隙，核染色质不规则聚集，核仁无或不明显，有少量胞质，无颗粒。还可夹杂一些中到大的淋巴细胞。原、幼淋巴细胞一般＜
5%
。幼
淋巴细胞数 目增多与疾病进展相关。当幼淋巴细胞大于
55%
时，可诊
断为
B
幼 淋巴细胞白血病
（
Prolymphocytic
leukemia
，PLL
）
。
粒系、
红系及巨核系细胞三系明显减少。
当患者伴发 溶血时，
幼红细胞可显
著增生。

（
3
）分期：
S LL
参考
Lugano
分期；
CLL
参考
Rai
和
Binet
分期
系统（见附件
2.2
）。

（
4
）治疗

①
SLL
：Ⅰ期患者采用局部放疗；Ⅱ～Ⅳ期患者，如无治疗指征
28
/
69
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可以观察等待，有治疗指征时参考
CLL
的治疗原则。

②
CLL
：
Rai 0
～Ⅱ期的低危和中危患者，
如无治疗指征可以观
察等待；有治疗指征时按照
FISH
检测及
p53
基因突变结果、患者一< br>般状态和合并症情况，
选择相应的治疗方案。
Ⅲ～Ⅳ期的高危患者如
有进行性血 细胞减少，按照
FISH
检测及
p53
基因突变结果、患者一
般状态 和合并症情况，
选择相应的治疗方案。
应注意
CLL
的支持治疗，
如 肿瘤溶解综合征、感染和自身免疫性血细胞减少的处理。

③

治疗指征：适 合参加临床试验；出现明显的疾病相关症状，
如严重乏力、盗汗、体重下降和非感染性发热；威胁脏器功 能；持续
增大的大肿块，如脾大超过左肋缘下
6cm
，淋巴结直径
>10cm
；淋巴
细胞计数
>200
×10
9
~
300×10
9
/L
，或存在白细胞淤滞症状；进行性贫
血和进行性血小板下降。

④

一线治疗方案的选择：
无
del
（
17p）
/p53
基因突变，
年龄
<65
岁或≥65
岁无严重 合并疾病患者，推荐
FCR
方案，
FR
方案，苯达莫
司汀
+ /-
利妥昔单抗，伊布替尼，大剂量甲强龙
+
利妥昔单抗等治疗。
年龄≥65
岁或
<65
岁有合并疾病患者，
推荐伊布替尼，
苯达莫司汀
+/-
利妥昔单抗，苯丁酸氮芥
+
利妥昔单抗，大剂量甲强龙
+
利妥 昔单抗，
苯丁酸氮芥单药，利妥昔单抗单药等方案治疗。体弱、伴严重合并疾
病不能耐受嘌呤类 药物治疗的患者，可选择伊布替尼，苯丁酸氮芥
+
利妥昔单抗，大剂量甲强龙
+
利妥昔单抗，利妥昔单抗单药，单药苯
丁酸氮芥治疗。缓解后对于有微小残存肿瘤（
Mini mal residual
disease
，
MRD
）≥
10-2
的患者可考虑来那度胺维持治疗。

存在
del
（
17p
）基因改变的患者，对上述免疫化疗方案疗效均
29
/
69
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欠佳，建议参加临床试验。推荐的一线治疗包括：伊布 替尼，大剂量
甲强龙
+
利妥昔单抗，
缓解后对于有
MRD≥10-2
的患者可考虑来那度胺
维持治疗。年轻、有供者的患者考虑异基因造血干细胞移植。< br>
⑤

复发耐药患者治疗方案的选择：如治疗后缓解持续时间≥2
年， 可继续使用前一治疗方案；如治疗后缓解期＜
2
年，可根据
FISH
检测及< br>p53
基因突变结果、
患者年龄及合并疾病情况，
选择前一线治
疗方案 中未曾应用的免疫化疗或靶向药物组合。
首先推荐分子靶向药
物
及
其
组
合
方
案
，
包
括
伊
布
替
尼
，
利
妥
昔
单
抗
+PI3K
抑
制
剂
（
Idelalisib
），新型
CD20
单抗（
Ofatumumab
，
Obinutuzumab
），
Bcl-2
抑制剂（
Venetoclax
），来那度胺等，治疗缓解后可考虑来那
度胺维持治 疗。

（
5
）预后：
SLL/CLL
患者的生存期为
2
～
15
年，与预后差相关
的因素包括分期晚，存在
del
（
11q
）和
del
（
17p
）改变，
p53< br>基因
突变，
流式细胞术检测
CD38
阳性肿瘤细胞比例≥30%或ZAP70
阳性细
胞比例≥20%或免疫球蛋白重链可变区
（
Immun oglobulin
heavy
chain
variable
reg ion
，
IGHV
）突变率≤2%，CD49d≥30%，复杂核型（≥3
个 染色体异常）等。
CLL-IPI
预后分期系统综合了细胞遗传学、
IGHV
突变状态、β2
-
微球蛋白及年龄、分期等因素，可以很好的对
CLL
进行预后危险度分层。

5.
套细胞淋巴瘤（
MCL
）

MCL
约占
NHL
的
5%
～
10%
，男女 比例为
2
～
3
：
1
，中位发病年龄
65
岁 左右。自然病程可以分为侵袭性和惰性。经典型
MCL
占大部分，
具有侵袭性生长特点 ，
同时对治疗的反应类似惰性淋巴瘤，
属不可治
30
/
69
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愈疾病。既往多药联合化疗的生存期约为
3< br>～
5
年，近年来随着
HDC/AHSCT
及新药研究的进展，生存期得 到明显延长。少部分惰性
MCL
，称为白血病样非淋巴结性
MCL
，分子遗传 学变异较少，无
p53
基因突变或缺失，
不表达或低表达
SOX11
，
其病程类似于惰性淋巴瘤，
预后较好。

（
1
）临床特点 ：最常累及淋巴结、骨髓、消化道、脾脏和韦氏
环，诊断时
70%
为Ⅳ期。骨髓受侵率 可达
50%
～
100%
，下消化道受侵
率为
80%
～
90%
，
上消化道受侵率约为
40%
，
消化道受侵在内镜 下常表
现为多发性息肉样病变。

（
2
）病理诊断：
MCL
的肿瘤细胞为形态一致的小至中～大的淋
巴细胞，细胞核表面略不规则，生长方式多样，包括套 区性、结节性
和弥漫性。
由于其预后差，
所以鉴别诊断非常重要，
需要与CLL/SLL
、
FL
和
MZL
相鉴别。
IHC
标记物选择包括
CD20
、
PAX5
、
CD3
、
CD10
、
CD23
、
MUM-1
，
SOX11
和
CD138
。大多数患者有
CD5+
、
Cyclin D1+
的表达特
点，而在
Cyclin D1 -
时确诊困难，需要寻找其他 证据，如可以采用
FISH
方法检测
t
（
11
；
1 4
）
，
这对诊断
MCL
的敏感度和特异度都很高。
此外，< br>2017
年修订版
WHO
淋巴瘤分类将
MCL
分为两种类型： 一种为
经典
MCL
，表现为
SOX11
阳性，
IGHV< br>无突变或少突变，临床侵袭性
强，预后差，还可以出现更具侵袭性的变异型母细胞型和多形性型，
常伴
p53
突变；另一种为白血病性结外
MCL
，常累及外周血、骨 髓及
脾，表现为
SOX11
阴性，伴
IGHV
突变，临床呈惰性，预 后较好，但
是如果
p53
突变，预后变差。

骨髓细胞学：
肿瘤细胞累及骨髓时，
骨髓涂片中可见数量不等的
31
/
69
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异常淋巴细胞增多，
肿瘤细胞胞 体大小不一，
胞核多为圆形或轻度不
规则，多见一个大而畸形的核仁，染色质细致弥散，胞质较 丰富，呈
淡蓝色。

（
3
）治疗：对
MCL
患者应 进行全面检查，准确分期，以指导治疗
选择。发生母细胞变或有中枢神经系统症状者应进行脑脊液和脑< br>MRI
检查，
对于拟诊为Ⅰ、
Ⅱ期的患者，
应进行内镜检查除外胃肠道 侵犯。

①

治疗策略：经典型
MCL
，Ⅰ、Ⅱ期患者采用 化疗
+
利妥昔单抗
+
放疗，或单纯放疗；Ⅱ期伴大肿块及Ⅲ、Ⅳ期患者采取分 层治疗策
略：对于年龄
60
～
65
岁以上，或一般状况较差、不适合
HDC/AHSCT
的患者，
采用化疗
+
利妥昔单抗治疗，
延长生存期；
对于年龄小于
60
～
65
岁，一般状况较好、适合HDC/AHSCT
的患者，应选择含大剂量阿
糖胞苷的方案联合利妥昔单抗（
R
）诱导治疗，缓解后行
HDC/AHSCT
，
之后
R
维持治 疗可进一步获益。
2016
版血液和淋巴组织肿瘤分类新
增加的两个亚型如白血病性非 淋巴结套细胞淋巴瘤和原位套细胞肿
瘤由于病情进展缓慢且不可治愈，
不需要马上开始治疗而采 用观察和
等待的策略，
在有治疗指征如患者有症状或病情快速进展或肿瘤负荷
非常大等 时才需要治疗。

②

一线治疗方案：
尚无标准治疗方案，
推荐患者参加临床试验。
对于年龄大、一般状况差、
不适合
HDC/AHSCT
的患者，可以采用低强
度化疗作为初始治疗，推荐方案包括
COP
、
CHO P
、
R-CHOP
、
VR-CAP
、
B-R
和降低 剂量的
R-HyperCVAD/R-MA
交替方案等。对于年轻患者可
以采用高强度 化疗方案诱导缓解，行
HDC/AHSCT
作为一线巩固治疗，
之后利妥昔单抗维持治 疗
3
年，推荐方案包括
CALGB
方案、
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R-Hyper-CVAD/R-MA
交替
方
案
、
R-CHOP/R-ICE
交
替
方< br>案
、
NORDIC/R+HD-Ara-C
交替方案、
R-CHOP/ R-DHAP
交替方案等。目前新
型靶向药物如伊布替尼（
ibrutinib
），联合利妥昔单抗（
IR
）序贯
R-HyperCVAD/R-MA
等有 望改变
MCL
一线治疗的模式。

③二线治疗方案：
无标准治疗方案 ，
可选用与上述一线方案无交叉耐
药的方案，如含苯达莫司汀的
B-R
方案、
R-BAC
方案，也可用
FCR
和
FMR
方案等。二线巩固 治疗可考虑异基因造血干细胞移植。同样值得
推荐的是新型靶向药物如硼替佐米、
来那度胺和伊 布替尼及其联合方
案。

（
4
）预后：国际预后指数
IPI
源于侵袭性淋巴瘤的生存数据，也可
以作为
MCL
的预后指标，
但预 后判断效能较差。
简易套细胞淋巴瘤国
际预后评分系统（
MIPI
）对MCL
的预后分层效果较好，被广泛采用。
而其他不良预后因素还包括
Ki-67
、
p53
和母细胞转化等。
其中
Ki-67
是独立于
MIPI
的最重要的生物学预后指标，结合
Ki-67
指数和
MIPI评分系统的联合评分系统（
MIPI-c
），能够更好地区分预后，也被推
荐采用 （见附件
3.4
）。

6.
伯基特淋巴瘤（
Burkitt lymphoma
，
BL
）

BL
属于高度侵袭性
NHL
，
可分为地方流行性、
散发性和免疫缺陷
相关性等
3
个变异型。
BL
约占
NHL
的
3%
～
5%
，约占儿童
NHL
的
40%
。

（
1
）< br>临床特点：
流行型
BL
主要发生于非洲赤道地区和巴西东北
部，高峰发 病年龄在
4
～
7
岁，男女之比为
2
∶
1
， 多累及颌骨，
EBV
阳性率
>95%
。散发型
BL
散布于世 界各地，主要发生在儿童和青年，
男女之比为
3
∶
1
～
2< br>∶
1
，腹部受累多见，
EBV
阳性率
<30%
。免疫 缺陷
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相关型多发生于艾滋 病患者，常累及淋巴结和骨髓。
BL
是细胞倍增
周期最短的肿瘤，生长迅速。
BL
结外受侵常见，头颈、腹部、骨髓
和中枢神经系统等是其最常受累及的部位。
< br>（
2
）
病理诊断：
经典型
BL
形态学表现为较均一的 中等大小肿瘤
性
B
细胞弥漫增生，核分裂象及凋亡很明显，常见星空现象。肿瘤细胞起源于生发中心，
IHC
免疫表型常表现为
sIgM+
、
单一 轻链
+
、
CD19+
、
CD20+
、
CD22+< br>、
c-Myc+
、
CD10+
和
Bcl-6+
、Bcl-2-
、
CD5-
、
CD23-
、
MUM-1-
和
TdT-
。增殖指数非常高，
Ki-67
阳性率近
100 %
。即使形态
学、免疫表型都是典型的
BL
，也要采用
FISH进行
MYC
检测，其中
t
（
8
；
14
）占约
80%
，
t
（
2
；
8
）和
t
（
8
；
22
）占
15%
；鉴别诊断包括
伴
MYC
、
BCL-2
和（或）
BCL-6
重排的高级别< br>B
细胞淋巴瘤和
Burkitt
样淋巴瘤伴
11q
异常。EBV-EBER
检测对
BL
是必须的，但我国更多的
是散发性患者，< br>EBV-EBER
阴性多见。

骨髓细胞学：骨髓增生明显活跃或极度活跃。典 型的
BL
细胞为
中到大的淋巴细胞，
大小不一并易见成堆分布；
白血 病细胞胞核较大，
多为圆形或不规则形，
核染色质呈粗颗粒状，
有
1
至多个大小不等的
明显核仁；胞质多少不定，强嗜碱性并含有大小不一、数量较多的脂
质空泡呈 穿凿样，而且细胞核上也可见空泡。涂片中退化细胞多见，
粒系、红系细胞增生受抑制。
（
3
）治疗：以化疗为主，但
CHOP
方案疗效不理想，高剂量强化治疗可提高疗效。
联合利妥昔单抗可以改善患者长期生存率，
特别是
对
6 0
岁以上的患者获益更大。应进行中枢神经系统预防性治疗，并
充分预防肿瘤溶解综合征的发生 。根据高危或低危，
BL
可选择的化
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