北京望京医院2013年ASCCP指南中文

2021年2月13日发(作者：野木瓜)
ACOG
临床指南——宫颈癌筛查（
131
号，
2012
年
11
月）

在过去的
30
年中，由于宫颈细胞学筛查的广泛 应用，美国宫颈癌的发病率降低了
50%
以上。
1975
年，该发病率为每< br>100,000
女性中
14.8
例发病。到
2008
年，降低 至
100,000
女性中
6.6
例发病。
疾病的死亡率也有类似程度 的下降，
从
1975
年的每
100,000
女性中
5.55
例，降低至
2008
年每
100,000
女性中
2.38< br>例死亡（
1
）。美国癌症协会（
ACS
）估计，
2012年美国将会有
12,170
例新发宫颈癌，
4,220
例死于该病（2
）。宫颈在全世界范围内都很常
见，尤其是在未行筛查的国家，估计每年有
53 0,000
例新发病例，
275,000
例患者死于该病
（
3,4< br>）。宫颈癌筛查进入社区后，宫颈癌的发生率即出现显著下降（
5,6
）。
< br>宫颈癌筛查的新技术在不断改进，
根据结果给出的临床建议也不断更新。
此外，
不同年
龄段女性对其风险
-
获益情况的考虑也有不同，体现在年龄特异性的筛查推荐方 案中。美国
癌症协会、美国阴道镜和宫颈病理学会（
ASCCP
），和美国临床病理学 会（
ASCP
）新近更新
了他们对宫颈癌筛查的联合指南
（
7
）
，
并且美国预防服务工作组更新的建议也已发行
（
8
）
。
本文的目的在于对宫颈癌筛查的最佳证据做以综述。


背景

大多数宫颈癌发生于从未筛查或筛查不充分的女性（
9, 10
）。有研究估计
50%
的宫颈
癌患者从未行宫颈细胞学检查，另有
10%
在诊断宫颈癌之前 的
5
年内未行筛查（
11-13
）。
因此，大约有
60%< br>被诊断的宫颈癌是由于筛查不充分导致的。额外的公共健康措施对于改善
筛查途径非常重要，因为这些妇女经常是没有保险或保险额不足的。
尽管对于有筛查途径的
美国出生的女性，< br>宫颈癌的发生率在减少，
但移民到美国的女性，
缺乏规律的健康保健资源
或没有 保险的女性，患病风险尤为高（
14
）。

宫颈肿瘤的自然病史
< br>人乳头瘤病毒（
HPV
）分为
2
类——
1
）致癌性< br>
和
2
）非致癌性。感染致瘤性（及高危）
HPV
是发生宫颈 鳞状细胞癌必要但不充分的条件。因此，仅有很少一部分感染
HPV
的女性会
发展为明 确的宫颈病变或宫颈癌。
目前的宫颈癌癌变模型假设
HPV
感染导致一过性或持续感< br>染（
15,16
）。大多数
HPV
感染是一过性的，进展的风险很小。 仅有一少部分感染是持续性
的，
但无论年龄因素，
持续感染
1
年和< br>2
年则预计有显著的后续发生宫颈上皮内瘤变
（
CIN
）
3< br>级或宫颈癌的风险（
7,17,18
）。

对于决定
HPV< br>持续感染的因素尚无充分的认识。
HPV
基因型是目前发现与持续感染和病
变进 展，最重要的决定性因素。
HPV-16
的致癌潜能最高，导致世界范围内约
55-6 0%
的宫颈
癌。
HPV-18
的致癌性次之，
导致
10-1 5%
的宫颈癌。
其他的约
10
种亚型与剩余的宫颈癌相关
（
19-21
）。已知增加
HPV
持续感染机会的协同因素包括吸烟、免疫系统受损、< br>HIV
病毒感
染（
22,23
）。

在
10
多岁或
20
多岁的年轻女性，
HPV
感染非常常见，
随年龄 增长感染率下降
（
24-27
）
。
大多数年轻女性，
尤其是 小于
21
岁者，
她们的免疫系统能在
8
个月内有效清除感染，
85-90%
女性能在平均
8-24
个月内将病毒负荷减低至检测不到的水平（28-34
）。
在这些人群中，
随
着感染的清除，大多数宫颈肿瘤也能自 然消退（
30,32,35-38
）。

与通常的认识不同，
30 -65
岁的妇女，
HPV
感染的自然病程不随年龄改变（
39
）。对
于
30
岁及以上女性，无论年龄，新近获得
HPV
感染都有同样低的 持续存在的可能（
39
）。
然而，大于
30
岁女性中检测出的
HPV
感染更可能反应的是持续感染。因此，随年龄增加发
生高度鳞状上皮内瘤变（
HSILs
）的几率升高（
39
）。

已知低度上皮内瘤变，或CINI
，是
HPV
急性感染的表现，病变消退转为正常组织的概
率很高 ，故这些病例进行期待治疗是合适的。目前临床上对
CIN2
的临床处理有争议，因为
准确诊断有困难，适合的治疗方案也不确定。观察者之间对
CIN2
诊断有较大程度的差异。< br>CIN2
的预后似乎是低级别和高级别病变的混合，而通过组织学很难对此进行简单的区分，而不仅仅是一种独立的中间病变（
40,41
）。考虑到
CIN2
分类的 局限性，
ASCCP
和美国病理
学会采用了修订后的
2
级组织学分类 方法（低度鳞状上皮内瘤变，
[LSILs]
和高度鳞状上皮
内瘤变
[HSI L]
），由此取消将
CIN2
作为独立类型（
42
）。在一组对CIN3
未经治疗的患者中
报道，
30
年宫颈浸润癌的累积发生率为30.1%
，证明
CIN3
具有进展为癌的显著风险
（
43）。

在估算恰当的筛查间隔时，考虑到疾病进展所需的时间非常重要。大多数
H PV
相关性
宫颈肿瘤的进展非常缓慢。重度不典型增生进展为宫颈浸润癌，平均需要
3 -7
年。
因此，
对
于这种比较缓慢的病程，适于进行频率较低的检查。

宫颈细胞学筛查技术

液基细胞和传统方法的宫颈细胞学标本均可用于筛查。从宫 颈移行带收集脱落细胞，
将其转移至液体储存液中，在实验室进行处理
（液基细胞技术），或直接转移至玻片并固定
（传统技术）。污染的血液、分泌物和润滑剂（包括患者自己用的润滑剂） 都可能干扰对样
本的解释。至少有一个生产厂家列出了被证明不含干扰物质的润滑剂的清单（
4 4-46
）。如
果用水性的润滑剂，
尽量减少其与宫颈接触部位的用量，
并选 择符合液基细胞试剂厂家建议
的一种润滑剂，
这点很重要。
阴道窥具上的少量水样润滑 剂不会降低宫颈细胞学检查结果的
质量（
47-51
）。
4
项已发表 的随机对照试验评估润滑剂对传统细胞学的影响，结果表明它
对宫颈细胞学检查结果的质量没有影响（
47-51
）
。
直接用于宫颈的大量润滑剂
（例如，
1-1.5cm
的带状润滑剂直接覆于宫颈口）会影响标本的准确性（
46
），但这不 是临床操作的常规。一
项对
4,068
例液基细胞抹片检测的标本进行回顾性研究，< br>0.4%
有不明物质导致错误解释的结
果，至少有一半可能与使用润滑剂有关（
45
）。

用液基细胞方法收集宫颈细胞学标本的优点是：一个标本可以既做细胞学、
HPV
检查、
检查是否为意义不明的非典型鳞状上皮细胞（
ASC-US）、检测是否欧淋球菌和衣原体感染。
尽管理论上，液基细胞技术有诸多优点，
包括易于解 释、
过滤血和其他碎片、制片不满意率
低，
但
8
项研究和一项随机试 验的荟萃分析显示液基细胞技术在发现
CIN
的敏感性和特异性
方面均不必传统的细胞 学筛查技术更有优势（
52,53
）。

细胞学试验结果报告
宫颈细胞学检查结果报告的
Bethesda
系统，在美国被接受（见框图
1）。从
1988
年以
来，进行过
2
次修订。


框图
1. 2001
年宫颈细胞学报告
Bethesda
系统

标本种类：

指：传统检查（抹片检查）、液基细胞制片，或其他。

标本的质量：

?

符合检测标准（描述是否有宫颈管
/< br>宫颈移行带成分，以及其他质
量标准，如部分可见出血、炎症等

?

不符合检测标准（指出原因）

—

样本被拒收或未经处理（指出原因）


—

样本被处理并检测，
但用于评估上皮异常是不满意的
（指出原因）

一般分类（可选择的）

?

未见上皮内病变或恶性病变

?

其他：见解释
/
结果（如，
40
岁或以上女性的内膜细胞）

?

上皮细胞异常：见解释
/
结果（明确是“鳞状”或“腺样”）

解释
/
结果

?

未见上皮内病变或恶性病变（如果没有肿瘤的细胞学证据，
无论是
否有病原菌或其他肺肿瘤异常发现，
需在上 述
一般分类
，
或
解释
/
结果
部分，或这两个部分中 均注明。


—病原菌


阴道毛滴虫


真菌微生物，形态上符合念珠菌属


菌群改变提示为细菌性阴道病


细菌形态符合放线菌属


细胞改变符合单纯疱疹病毒


—其他非肿瘤的异常发现（可有选择的报告；不必全部列出）


反应性细胞改变，可能与以下相关：


炎症（包括典型的修复）


放射


宫内节育器


子宫切除术后腺细胞的状态


萎缩

?

其他（未全部列出）


—内 膜细胞（
40
岁及以上女性）（如果没有鳞状上皮内病变时需指
出）

?

上皮细胞异常


—鳞状细胞


不典型鳞状细胞（
ASC
）


意义不明的（
ASCUS
）


不能除外
HSIL
（
ASC-H
）

低度鳞状上皮内瘤变
（
LSIL
）
（包括：
HPV/
轻 度增生
/
宫颈上皮内
瘤变
CIN1

高度鳞状上皮 内瘤变
（
HSIL
）
（包括：
中重度增生、
原位癌；
CIN2
和
CIN3
）


可疑浸润（如果怀疑有浸润时）


鳞状细胞癌


—腺细胞


不典型


宫颈管细胞（不另行说明，或在注释中注明）


内膜细胞（不另行说明，或在注释中注明）


腺细胞（不另行说明，或在注释中注明）


不典型


宫颈管细胞，倾向肿瘤


腺细胞，倾向肿瘤


宫颈管原位腺癌（
AIS
）


腺癌


宫颈管


子宫内膜


子宫外


未特殊说明的

?

其他恶性肿瘤（需指出）

辅助检查


对检查方法和报告结果进行简短说明，使临床医生方便理解。


自动阅片


如果为自动阅片，注明设备和结果。

交代注意事项和建议


建议应简明，并符合专业组织发布的临床随访指南（可包含相关
发布内容的参考资料）

Reprinted
from
Solomon
D,
Nayar
R
(editor).
The
Bethesda
System
for Reporting Cervical Cytology, Second Edition. New York
：

Springer- Verlag
，
2004
with
kind
permission
of
Springer
Science
Media.


人乳头瘤病毒检测

美国
FDA
已经批准了几项用于发现宫颈
HPVDNA
的检测。他们可以检测脱落宫颈细胞 中
有潜在导致宫颈癌风险（高危型）的
15-18
种
HPV
亚型（< br>54
）。其中的
13-14
种亚型是最常
见的高危型。这些试剂盒应根 据
FDA
批准的适用范围正确使用，并达到临床检查的标准
（
55-57）。未获批准的检查不能应用。
HPV
检测的适应征为：

?

对细胞学
ASCUS
的妇女，决定是否需要行阴道镜（分流检查）。

?

对
30-65
岁以上女性，与细胞学一同进行宫颈癌筛查（联合筛查）。
< br>该检查仅能用于检测高危型
HPV
病毒。检测低危
HPV
病毒没有意义 ，故不应进行低危
HPV
病毒检测（
58
）。本文中关于
HPV检测的参考文献均指高危型
HPV
。一些主要学会的指
南还包括一些非适应症的使 用，
如治疗后随诊。
这些非适应症使用应严格依据这些主要学会
的指南。

HPV
分型

目前有两项
HPV
分型检查经过
FD A
批准并投入商业使用。一项仅针对
HPV-16
，另一项
针对
HP V-16
、
18
或二者共存。指南支持在
30-65
岁接受细胞学和
HPV
联合筛查的女性中，
如果细胞学阴性，
而
HPV
高危 型检测阳性，
则可以使用
HPV
分型检测，
上述两种检查均可使
用。

HPV
疫苗

目前介绍的疫苗针对两种最常见的致癌
HP V
亚型：
HPV-16
和
18
，提前了宫颈癌的基础
预防。 但该疫苗对
HPV-16
和
18
以外的导致约
30%
宫颈癌 的其他亚型，其交叉保护作用有限
（
60,61
）。疾病控制中心（
CDC< br>）的接种咨询委员会（
ACIP, advisory committee on
immunization
practices
）
，
和美国妇产科 学会
（
ACOG
）
推荐，
9-26
岁女性注射疫苗
（
62-64
）
。
ACIP
建议在女孩可能有
HPV
暴露的年龄之前注射疫苗。然而，更多的女性愿意年长一些或
在病毒暴露后接受疫苗。据估计，在广泛 应用疫苗后
20
年可能将会出现宫颈癌显著下降
（
65
）
。 目前，宫颈癌筛查仍然是保护妇女免受宫颈癌的最佳途径。
推荐筛查方法暂不考虑
HPV
疫苗的情况（
7
）。本文是基于普通人群的宫颈癌筛查指南。

权衡宫颈癌预防中的获益及风险

预防宫颈癌是筛查的主要目的，
但随着疾病 发生的降低，
在决策过程中其他方面的考虑
变得同等重要。例如，有创诊断操作的效益（如，阴 道镜和活检），对可能自然消退的病变
过度治疗，
会导致负面后果，花费增加，
并有影 响生育结局的可能。对于参加宫颈癌筛查项
目的患者，应认真考虑
HPV
感染可能导致 的焦虑和名誉损害（
66-68
）。


临床问题和建议

?
筛查应于何时开始？

宫颈癌筛查应在
21
岁开始。不考 虑是否开始性生活或其他行为相关危险因素，小于
21
岁的女性不做筛查（见表
1）（
7
）。不考虑开始性生活时间，建议
21
岁开始筛查的建议，
因为
21
岁之间年龄组的女性很少发生癌，并且缺乏此类筛查有效的资料（
69,7 0
）。仅有
0.1%
的宫颈癌病例在
20
岁以前发病（
1< br>），也就是
15-19
岁的女性中，每年每
1,000,000
人中有 大约
1-2
例宫颈癌
（
1,71
）。此外，
美国和英国的研 究表明年轻女性筛查不能降低其
宫颈癌的发生率。（
69,72
）。


表
1.
宫颈癌的筛查方法：
美国癌症协会、美国阴道镜和宫颈 病理协会、美国临床病理协会
联合建议


人群

21
岁以下女性

21-29
岁女性

30-65
岁女性


65
岁以上女性

筛查方法的建议

无需筛查

每
3
年一次细胞学

每
5
年一次细胞学和
HPV
联合
检测

每
3
年一次细胞学

此前筛查充分阴性，则无需筛
查

无需筛查

说明



不推荐单独
HPV
检测


既 往有
CIN2
、
CIN3
或
AIS
，
应继续常规的 该年龄段
的筛查，至少进行
20
年

针对没有宫颈，且在既往
20
年中无
CIN2,
、
CIN3
、
AIS
和宫 颈癌病史者


全子宫切除术后女
性

接受
HPV
疫苗的女
性

依照各年龄段的建议（与未接
受免疫的妇女相同）

缩写：
CIN
，宫颈上皮内瘤变；
HPV
，人乳头瘤病毒。

Modified from Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J,
et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical
Pathology,
and
American
Society
for
Clinical
Pathology
screening
guidelines
for
the
prevention and early detection of cervical cancer. CA Cancer J Clin.
2012;62(3):147-72.

年轻女性通常在初次阴道性交后短期内 获得
HPV
感染（
30-33,72,73
）。几乎所有人在
1-2
年内免疫清除病毒，并不引起肿瘤改变（
23,30,34-38
）。青少年患癌很罕 见，但上皮
内瘤变不罕见。
对
10,090
例
12-18
岁 女性进行宫颈抹片检查，
422
例标本报告
LSIL
（
5.7%）
，
仅
55
例标本为
HSIL(0.7%)
（
74
）。

较推荐的时间提前开始筛查可能会增加焦虑、
患病率和花费，并导致过度随诊。
要特别
注意对青少年带上性传播疾病或潜在癌前病变的标签所导致的情绪 反应，
因为青少年期是高
度重视自我形象和刚开始性活动的时期。
有研究表明既往行切 除瘤灶手术的女性发生早产的
几率明显升高（
75
）。
但一项全面综述和荟萃 分析显示，只有与既往无异常宫颈细胞学结果
和阴道镜检查阴性的人相比，接受该手术的女性早产风险才 有显著增加
（
76
）。对于年轻女
性应避免不必要的宫颈切除，尽管长期以来 被接受的
LEEP
和妊娠不良结局有关的结论已经
受到挑战。

生育 卫生保健开始不应基于宫颈癌筛查。对于小于
21
岁女性宫颈癌的重要预防策略包
括，
HPV
疫苗和减少性传播疾病暴露的安全性行为咨询。

?
筛查应做何种检查？

21-29
岁女性应行细胞学检查，
每
3
年筛查一次。
30
岁以下女性不必行联合检查。
30-65< br>岁。
推荐每
5
年行细胞学和
HPV
联合检查一次。
每
3
年单独行细胞学检查也是可行的。
用传
统或液基细胞方法筛查均可（
7
）。上述筛查建议不针对宫颈癌患者、
HIV
感染者、免疫抑
制者，以及 宫内乙烯雌酚暴露者。

HPV
检测较细胞学检查更敏感，但特异性较低（
7 7
）。不建议对
<30
岁女性进行联合筛
查，因为这个年龄组性活跃的女性高 危型
HPV
感染率高，但宫颈癌的发生率很低（
78
））。
对改组人 群使用联合筛查将会发现大量一过性没有致癌性的
HPV
感染。对小于
30
岁 人群，
与单独进行细胞学筛查比较，进行联合筛查敏感性增加，特异性降低，将导致更多的检查，
但对降低癌症发生没有帮助（
79
）。

30
岁以上女性如果细胞 学和
HPVDNA
检测均为阴性，那么在后续
4-6
年中发展为
CI N2
或
CIN 3
的风险极低（
80
）。其风险较仅有细胞学阴性结 果的女性低很多（
77
）。

有
3
项随机试验对
3 0-65
岁女性进行联合筛查和单独细胞学筛查进行了比较
（
81-83
）< br>。
每一项试验的方案复杂，
在评价
HPV
阳性患者的方法上也有差别。
在每一项试验中，
第一轮
检测使用联合筛查组发现高级别不典型增生的比例较高，而第二轮中后续单独应用细胞学检
测发现低比例的癌。第一项试验表明在第二轮筛查中
CI N3
和癌检出明显降低，第
2
项试验
表明第二轮筛查
CIN3
和癌的检出率有统计学上的显著下降，从
0.03%
至
0%
（
81 ,82
）
。第三
项研究未报道癌症检出比例的差异（
83
）。

单独细胞学检查对宫颈腺癌的检出情况不如宫颈鳞癌
（
84
）
。
联合检测对于发现宫颈腺
癌及其癌前病变要由于单独细胞学检查（
85,86
）。

教育患者宫颈癌筛查的原理、局限、以及延长筛查间隔的合理性，是非常重要的。

?
对
21-29
岁女性宫颈细胞学筛查的最佳频率是多久？

仅有少数研究专门针对
21-29
岁女性的筛查间隔进行探讨。一项模拟研究观察
2 0
岁女
性筛查
10
年以上的结局，预测如果这些女性每
3
年 而不是每年筛查一次，她们接受的阴道