高丽参和西洋参的区别氧化应激与肝脏损伤

2021年2月12日发(作者：zuoai)
氧化应激与肝脏损伤



吴

娜
,
蔡光明
,
何

群


吴娜
,

湖南中医药大学

湖南省长沙市

410208
吴娜
,
蔡光明
,

中国人民解放军
302
医院中药研究所

北京市

100039
何群
,

湖南中医药大学药剂教研室

湖南省长沙市

410208
作者贡献分布
:

本文选题
,
参考文献检索及撰写由吴娜完成
;
论文修改由蔡光明与何群完成
.

通
讯
作
者
:

蔡
光
明
,
100039,
北
京
市
,
中
国
人民
解
放
军
302
医
院
中
药
研
究
所
.
cgm1004@
电话
:
收稿日期
: 2008-08-14
修回日期
: 2008-09-21
接受日期
: 2008-09-22
在线出版日期
: 2008-10-18
Oxidative stress and hepatic injury
Na Wu, Guang-Ming Cai, Qun He
Na Wu,
Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha 410208, Hunan Province,
China
Na Wu, Guang-Ming Cai,
Institute of Chinese Materia Medica, the 302th Hospital of Chinese
PLA, Beijing 100039, China
Qun He,
Pharmaceutical Division, Hunan University of Traditional Chinese Medicine, Changsha
410208, Hunan Province, China
Correspondence to:
Guang-Ming Cai, Institute of Chinese Materia Medica, the 302th Hospital
of Chinese PLA, Beijing 100039, China. cgm1004@
Received:
2008-08-14
Revised:
2008-09-21
Accepted:
2008-09-22
Published online:
2008-10-18
Abstract

Oxidative
stress,
initiated
by
reactive
oxygen
species,
is
the
collective
pathophysiological
mechanism of many hepatopathies. Oxidative stress results in hepatic injury mainly by priming
lipid peroxidation to change the function of biological membrane, covalent immobilization of
biomacromolecules and destroying the enzyme activity considering cytokine (TNF-
α
and NF-
κ
B)
interaction. The role of oxidative stress in many hepatopathies such as fatty liver desease, viral
hepatitis, hepatic fibrosis is innegligible.

Key
Words:
Oxidative stress; Reactive oxygen species; Hepatic injury; Lipid peroxidation;
Cytokine
Wu N, Cai GM, He Q. Oxidative stress and hepatic injury. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2008;
16(29): 3310-3315

摘要

活性氧自由基引发的氧化应激是多种肝病发病的共同病理生理基础
.
氧化应激主要通 过启动膜
脂质过氧化改变生物膜功能、与生物大分子共价结合及破坏酶的活性等在细胞因子
(< br>如
TNF-
α
、
NF-
κB)
的共同作用下引起不同 程度的肝损伤
.
氧化应激在脂肪肝、
病毒性肝炎、
肝纤维化等肝病
中可产生不容忽视的作用
.

关键词
:

氧化应激
;
活性氧
;
肝损伤
;
脂质过氧化
;
细胞因子

吴娜
,
蔡光明
,
何群
.
氧化应激与肝脏损伤
.
世界华人消化杂志

2008; 16(29): 3310-3315
/1009-3079/16/
0
引言

胃生物体内的能量代谢将氧气作为有氧代谢过程中的电子接受体
,
不可避免地产生活性氧
(reactive
oxygen
species,
ROS)
自由基
.
ROS
具有双重效应
,
与某些生理活性物质的调控和炎症免
疫过程密切相关
,
但是过量的
ROS
容易导致氧化应激
(oxidative stress, OS)
状态
[1]
.
线粒体呼吸链
复合体利用电子传递生产
ATP,
是
ROS
的主要来源
[2]
,
肝脏含有丰富的线粒体
,
因此也是
ROS
攻
击的主要器官
.
OS
可能是肝病的共同发病机制
.
因此
,
本文就近年来关于
OS
在不同肝损伤机制
中的作用进行综述
.
1

氧化应激与脂肪性肝病

脂肪性肝病指脂肪在肝细胞中的异常沉积
,
可分为非酒精性脂肪肝病
(nonalcoholic
fatty
liver
disease, NAFLD)
和酒精性脂肪肝病
(alcoholic fatty liver disease, AFLD).
在复杂的脂肪肝发病机制
中
OS
起关键作用
,
目前对脂肪肝发病机制广泛接受的理论是
1998
年
Day
et
al
[3]
提出的
“
二次打
击
”
学说.
第一次打击主要是胰岛素抵抗和脂肪代谢的失衡导致的脂肪在肝细胞中的沉积
,
尤其
是脂肪酸和甘油三酯
,
最终引起单纯性肝脂肪变性
;
第二次打击为环境应激物
(
如饮食成分
)
及代
谢应激物
(
如高血糖
)
主要通过对肝细胞线粒体的损伤产生
OS,
在细胞因子等共同作用下
,
引起
脂肪性肝炎
,
进一步形成脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化
.

1.1
氧化应激与
NAFLD
随着肥胖及Ⅱ
型糖尿病患病率的增加
,
NAFLD
已成为当今医学领域的
一个难题
.
NAFLD
包含两种组织学损伤
:
单纯性非酒精性脂肪肝
(nonalcoholic
fatty
liver,
NAFL)
及非酒精性脂肪性肝炎
(nonalcoholic
steatohepatitis,
NASH).
NAFLD
的发病机制较复杂
,
迄今尚
未完全阐明
,
过量的
ROS
使肝内抗氧化系统遭到严重破坏
.
谷胱甘肽
(glutathione, GSH)
是细胞内
重要的肽类抗氧化剂
,
是诸多
ROS
清除酶的还原底物
,
反应后生成具有潜在高细胞毒素的氧化
型谷胱甘肽
(oxidative glutathione, GSSG). Nobili
et al
[4]
以GSSG/GSH
的比值评估体内
OS
时发现
NASH
患者血液 中
GSSG
增长了
1.5
倍
,
导致
GSSG/GSH
发生显著性变化
.
此外
,
肝内其他重要的
抗氧化物质
,
如辅酶
Q10, CuZn-SOD
及过氧化氢酶
(CAT)
等的不断衰竭在
NAFLD
患者中也得到< br>了证实
[5]
.





NASH
患者的肝细胞以异常的线粒体为特征
,
线粒体损伤是肝细胞损伤的重要原因之一
,
而线粒体中过量游离脂肪酸
(FFA)
的氧化是导致线粒体损伤的重要原因
:
一方面
,
FFA
的
β
-
氧化
过程产生的
ROS
使线粒体膜发生脂质过氧化
(lipid peroxidation, LPO),
导致进一步的解偶联作用
,
即抑制氧化磷酸化的作用
,
同时也增强了线粒体的
OS
[6]
.
ROS
的增多促使肿瘤坏死因子
(tumor
necrosis
factor-
α,
TNF
-
α)
的生成
, < br>使其通过干预线粒体呼吸链并形成超氧阴离子
(O
2
-
)
而加 剧线粒
体损伤
,
并增加了线粒体膜的通透性
[7]
.
另一方面
,
ROS
能导致
mtDNA
碱基的氧化
,
Seki
et
al
[8]
研
究
发
现
在
1 7
例
NASH
患
者
中
,
有
11
例
患
者
(64.7%)
的
肝
细
胞
中
表
达
了
8-
羟
基
鸟
苷
酸
(8- OHdG)(mtDNA
损伤的一种标志
).





ROS
还能启动多种细胞因子
,
如生长转化因子
β(transforming
growth
factorβ,
TGFβ)
、白细
胞介素
-8(interleukin-8,
IL-8)
、
NF-
κB
等
.
NF-
κ B
、
TGF-
β
、
IL-8
和
LPO
产物
4-OH
壬烯酮
(4-hydroxynonenal,
HNE)
在一定程度上还可以导致中性粒细胞的浸润
,
使促炎症反应加强
,
最终
导致肝细胞凋亡
.





OS
与主要存在于肝实质细胞中的过氧化物酶体增殖物启动受 体
-
α(peroxisome
proliferator
activated receptor alpha, PPARα)
有关
[9]
, PPARα
主要对肝内脂肪酸氧化相关基因表达进行调控
,
如
脂酰辅酶
A
氧化酶
(acyl-CoA oxidase, AOX)
等
[10]
.

1.2
氧化应激与
AFLD

在
AFLD
的发病机制中
OS
同样受到格外关注
.
细胞色素
P450
2E1(CYP2E1)
和
NADPH
氧化酶是乙醇代谢过程中产生
ROS
的重要酶体系
[11]
.
乙醇 的代谢产物
在
CYP2E1
及
Fe3+
参与下的氧化作用
,
会产生大量的
OS
产物
,
如
OH·
、
O
2
-
、
H
2
O
2
等
.





ROS
的增多将会引起细胞内
ATP
衰竭
,
使线粒体氧化容量受损
,
进一步影响乙醛的氧化
,
使乙醛在肝脏中不断蓄积
,
并可能通过抑制
AMP
激活的蛋白激酶
AMPK
和
sirtuin
1
蛋白活化肝
脏的固醇调节组件结合蛋白
-1(sterol regulatory element binding protein-1, SREBP-1)
增加生脂酶基
因的表达
,
加速脂肪酸的合成
[12]
;
乙醇的代谢受阻
,
更易导致肠黏膜通透性增加
,
肠源性内毒素
可通过增强
Kupff er
细胞内毒素受体
CD14
和
Toll
样受体
4
的表达
,
诱导
Kupffer
细胞中产生大量
的以
TNF -
α
为主的细胞因子
,
加剧炎症反应
,
进一步引起肝细胞的坏死、凋亡
[13]
.





在乙醇介导的肝损伤中
LPO
产物衍生的抗原类引起的免疫反应 可能起重要作用
.
丙二醛
(MDA), HNE
可与人血清白蛋白结合
(HSA),
分别形成
MDA- HSA
和
HNE-HSA,
引起免疫反应
[
14]
.
此外
, MDA
还能与乙醛生成加合物
MAA,
同样具有很强的致免疫特性
[15]
.





另外
, PPARα
也参与了乙醇介导的肝损伤过程
,
是其发病机制的重要原因之一
, PPARα
基因
的失活将导致肝脏大量的脂质聚集
,
使脂质代谢机制紊乱
[16]


图
1
氧化应激在
NAFLD/AFLD
中的损伤机制

2

氧化应激与药物性肝病

随着临床药物和非处方药种类的增多及联合用药的广泛应用
,
药源性肝损害的发生率逐年增高
.
根据
2007
年美国疾控中心的 最新调查数据显示每年大约有由药物引起的
1600
例急性肝功能衰竭
的案例
[17]
.
引起肝损害的常见药物有对乙酰氨基酚
(
解热镇痛抗炎药
)
、阿莫西林
(
青霉素类抗生
素
)
、胺碘酮
(< br>抗心律失常药
),
他莫西芬
(
抗癌药
),
司他夫定
(
抗病毒药
)
等
[18]
.





药
物
代
谢
反
应
与
众
多
酶
系
有
关
,
不
仅
包
括
CYP450,
还
包
括
含
黄
素
单
氧
化
酶
(flavin- containing
monooxygenase,
FMO),
环氧化物水解酶
(epoxide
hydrolase,
EH),
其中
CYP450
起重要作用
,
如
CYP1A1
、
CYP1A2
、
CYP1B1
、
CYP2E1
等
. Gonzalez
[19]
研究发现在不同剂量的乙
酰氨基酚
(acet aminophen,
AP)
产生肝毒性条件下
,
缺失
CYP2E1
的小鼠存活率明显高于野生型小
鼠
,
缺 失
CYP2E1
及
CYP1A2
的小鼠在最高剂量的
AP(1200 mg/kg)
条件下
,
存活率仍约为
90%.





药物代谢可以通过多种途径引起的不同程度的肝损伤
. 如
AP
经
CYP450(
主要为
CYP2E1)
代谢产 生的活性中间体
N-
乙酰
-
对苯醌亚胺
(NAPQI),
与肝细胞大分子结合导致肝毒性及
GSH
的
耗竭
[20]
,
加剧
LPO;
司他夫定
,
通过抑制
DNA
pol-
γ(
多聚酶中唯一能复制
mtDNA
的酶类
),
最终
导致乳酸性酸中毒
[21]
;
曲格列酮能明显改变
70
种线粒体蛋白质
,
并检测出
Lo n
蛋白酶、
CA
T
等含
量增加
[22]
.





药物代谢过程中
CYP2E1
激活产生的
ROS
可能通过表皮生长因子受体
(epidermal
growth
factor
receptor,
EGRF)/c-Ra f
的信号增强细胞外信号调节激酶
1/2(extracelluar
signal-regulated
kinase 1/2, ERK 1/2)
的磷酸化导致细胞凋亡和坏死基因的激活或改变
[23]
.



图
2
氧化应激在肝纤维化中的损伤机制
.

3

氧化应激与病毒性肝炎

病毒性肝炎
(viral hepatitis, VP)
的发病机制至今尚未完全阐明
,
越来越多的研究表明
OS
是重要的
影响因素
. VP
患者的肝脏中促氧化
/
抗氧化系统处于严重失衡状态
[24]
.





目前
,
研究肝炎病毒与
OS
的关系多集中在
HBV(hepatitis B virus)
、
HCV(hepatitis C virus).
Levent
et
al
[25-26]
发现
HBV
、
HCV< br>患者血清中抗氧化酶
CuZn-SOD
、
GSX-Px
及
GS H
、
β
-
胡萝卜
素
(
抑制单线氧活性
)< br>明显低于健康者
. HBV
、
HCV
蛋白的表达可以通过
Ca
2+
信号产生
OS
[27-28]
; OS
能导致
GSH-Px(
一种极少见的硒依赖酶
)
的耗竭使硒含量
(
主要以硒代半胱氨酸的型式存在
)
减少
,
使免疫反应受到抑制
,
并能促进病毒的复制
[29]
. HBV< br>、
HCV
患者血清中
MDA
、共轭二烯
(CD)
含< br>量也明显升高
,
在丙肝患者表现得尤为突出
,
这不仅与直接引起细胞溶解的病毒有关
,
还与
O
2
-
引发的细胞膜损伤有关
[30]
.
另外
,
ROS
还能激活
NF-
κB
及转录信号转 导子与激活子
-3(Signal
Transducer and Activator of Transcription-3, STAT-3), ROS
在
NF-
κB
介导下可进一步激活环氧化酶
-2(Cox-2), Cox-2
与
STAT -3
在细胞增殖、分化、肿瘤形成中起重要作用
[31-32]
.


4

氧化应激与肝纤维化

现代医学认为减少胶原纤维的生成和增强其降解
,
肝纤维化是可以逆转的
.
肝星状细胞
(heptic
stellate
cells,
HSCs)
的激活转化为肌纤维母细胞
,
并大量分泌细胞外基质
[33]
(extracellular
matrix,
ECM)
是肝纤维化发生和发展的核心病理环节
,
发病机制复杂
,
OS
引发的
LPO
是
HSC活化、增
殖、及胶原合成的重要原因
.





Wang
et
al
[34]
在研究褪黑素对四氯化碳
(CCl
4
)
导致肝纤维化的保护作用时发现
6
个星期后< br>,
CCl
4
模型组大鼠的羟脯氨酸
(
胶原代谢的生化指标< br>)
、
MDA
、
促炎症因子
TNF-
α
及IL-
1β
显著性升
高
,
而抗氧化物酶
GSH- Px
及
SOD
的活性显著性降低
.
另外
,
平滑肌肌动蛋白
(alpha-smooth
muscle
actin,
α
-SMA)
、
8-OhdG
、转化生长因子
β1(TGF β1)mRNA
、基质金属蛋白酶
(matrix
metalloproteinase, MMP-2)
水平在肝纤维化模型中也明显升高
[35-36]
.





TGFβ1
是目前研究发现的促纤维增生的最重要的细胞因子之一
, ROS
能促进
HSC
通过上调
核转录因子
KLF6(Kruppel-like
factor
6,
KLF6)
分泌
TGFβ1
[37]
,
并激活
HSC
转化为肌纤维母细胞
[38]. TGFβ1
的激活与丝裂原活化蛋白激酶
(mitogen activated protein kinase, MAPK)
和
Akt
信号有
关
[35]
. TGFβ1
还能释放
F2-
异前列烷
(F2-isoprostanes, F2-IsoPs), F2-IsoPs
是肝细胞中
LOP
反应生成
的一类 前列腺素
F2
样产物
,
被认为是反应
LPO
水平最可靠的标志
[39]
,
能介导
HSC
的分化和促进
胶原的过度形成
[40]
.





对氧磷酶
-1(paraoxonase-1,
PON-1)
对
OS
的调节和肝纤维化的形成起重要作用
,
PON-1
是一
类钙离子依赖性高密度脂蛋白
(high-density
lipoproteins,
HDL)
的酯酶
,
在脂类代谢中具有重要的
抗氧化活性
. Ferre
et al
[ 41]
发现在肝硬化患者的血清和肝脏中
PON-1
表达显著性增加
,
但其活性显
著性降低
.
原因可能是
PON-1
在水解脂质 过氧化物后活性降低或
HDL
的结构发生变化导致
PON-1
活性降低
.





另外
,
过氧化物酶体增殖物启动受体
-
γ(peroxisome
proliferator
activated
receptor
gamma,
PPARγ)
活性
[42]
、
ERK 1/ 2
信号及
Na+/H+
交换
[43]
在激活
HSC
和胶原的合成中都起作用
.

5

氧化应激与肝癌

OS
在肝癌细胞增殖、凋亡机制中的作用也是不容忽视的
.
ROS
在特定细胞内氧化还原环境下可