艾滋病职业暴露胰岛素抵抗的分子机制

2021年2月12日发(作者：老年)
胰岛素抵抗的分子机制

摘要：


胰岛素抵抗 是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。胰岛素抵抗现象在人类是普
遍存在的。胰岛素 抵抗的出现与它的基因、受体、信号传导途径等有密切关系，它的出现导致一系列的疾
病，如肥胖、2
型糖尿病、高血压、脂代谢紊乱、微量蛋白尿、多囊卵巢综合征，他们严重威胁人的健康，
研究它的分子机制至关重要。

关键词：



受体、靶器官、
IR
、
IRS
家族、氧化应激。

正文：


胰岛素抵抗
(insulin resist ance
，
IR)
是指胰岛素的外周靶组织
(
主要为骨骼肌、肝脏和 脂肪组织
)
对内源性或外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致生理剂量的胰岛素产生低于正 常的生理效应。


胰岛素的正常生物学效应应具备以下条件：
B
细胞分泌正常结构和正常量的胰岛素；所分泌的胰岛
素运转到胰岛素的靶细胞；绝对是与靶细胞 上特异性受体结合；胰岛素与受体发生进一步反应。任何方面
出现问题都会导致严重后果。


经典靶器官中胰岛素的作用途径

胰岛素与细胞表面受体相结合
,
实现信号跨膜转运。
胰岛素受体
(IR)
是由
2
个经二硫键联系起来的
α
-
β

二
聚体组成的
,
β

亚基位于细胞外
,
β

亚基包括细胞外部分
,
跨膜部分和细胞内部分
, < br>细胞内的部分含有
蛋白酪氨酸激酶。胰岛素受体底物
(IRS)
是一种可以短暂 地与活化的胰岛素受体相结合的蛋白
,
并且可以使
酪氨酸位点磷酸化。胰岛素作用途径 之一是磷酸肌醇
3
激酶

(PI-3K)
途径
,
胰岛素受体酪氨酸结合位点包含
PI-3K,
它由分子量为
85 kD
的调节亚基
(P85)
和
110 kD
的催化亚基
(P110)
组成。
AKT
为
PI-3K
下游的信
号分子
, PI-3K
激活后
, AKT
的磷酸化激化
,
使得糖原合成激酶
3(GSK-3)
磷酸化而失去活性
,
进而活化糖
原合成酶
,
通过葡萄糖转运蛋白因子
4(GLUT-4 )
完成胰岛素依赖的葡萄糖的摄取。另一种途径是通过磷酸
化
IRS-1
及有 丝分裂激活蛋白激酶
(MAPK),
从而影响基因调控及蛋白合成的各种酶
,
实现胰岛素调节该细
胞所具备的特殊功能
,
此为
MAPK
途径。

各种
IR
均与胰岛素靶组织在细胞受体、受体后和分子水平 的结构与功能的缺陷以及胰岛素作用调控
激素异常等环节的障碍有关。


一．受体（
IR
）改变引起胰岛素抵抗。

1
．
1
胰岛素受体
(IR)
水平的改变

1
．
1
．
1 IR
基因表达异常
IR
由
a
、
B
亚基组成。
a
亚基具有胰岛素结合活性，通常以两种 形式表达于细胞表
面，即伴有羧基端
12
个氨基酸的
A
型
( IR-A)
和羧基端
12
个氨基酸缺失的
B
型
(IR
—
B)
。前者胰岛素亲和力远
低于后者。这两种受体形式在各种组织中的比例有所不 同，对骨骼肌而言，
IR
—
B
表达占绝对优势。有研
究显示，糖尿病 状态下，骨骼肌
IR
—
A
表达增加，
IR
—
B表达下降，同时
IR mRNA
水平也明显下降
?

。

1
．
1
．
2 IR
活性下降
IRB
亚基 具有酪氨酸激酶活性，胰岛素与受体结合后，
B
亚基多个位点的酪氨酸发生
自身磷酸化 而被激活。研究显示肥胖伴胰岛素抵抗的动物骨骼肌
IR
酪氨酸激酶活性明显下降。高脂诱导的
高血糖和高胰岛素血症，可致动物骨骼肌中
IR
数量下降
50
％
，受体自身磷酸化活性受损，骨骼肌葡萄糖
转运明显减弱
J
。
IR
酪氨酸激酶活性下降可能与下列因素有关：
(1)
浆细胞膜糖蛋白
1< br>(PC
一
1)
过度表达

。
PC-1
与
IR
a
亚基的特异性区域结合而抑制受体活 性。胰岛素抵抗患者成纤维细胞、骨骼肌和脂肪组织
PC
．
1
表达均见增高。
过度表达
PC
．
1
的细胞，
其
IR
酪氨酸 磷酸化活性受抑制。
PC
一
1
单克隆抗体可阻断这一作用。
(2)< br>血中脂联蛋白
(adiponectin)
水平降低

。许多研究提示 ，血浆脂联蛋白水平与胰岛素敏感性和骨骼肌
组织
IR
酪氨酸磷酸化作用呈正相关，与 体脂含量呈负相关。人类和动物在糖尿病状态下，血浆脂联蛋白浓