刘霆-恶性淋巴瘤WHO分型

2021年2月7日发(作者：椎间盘突出自我治疗)
恶性淋巴瘤
WHO
分型
---
以病理学为基础的治疗策略

World Health Organization Classification of Malignant Lymphoma:

Therapeutic Strategies Based on Pathology

四川大学华西医院


血液科


刘霆


【关键词】

恶性淋巴瘤，
WHO
分型，病理学，治疗


近年来，随着 病理学、免疫学、遗传学和分子生物学的发展，对恶性淋巴瘤（
malignant
lymp homa
，
ML
）疾病的特征有了更深入的认识，根据其病理组织学结构特征和淋巴瘤 细胞的
生物学特性的差异，将
ML
分为霍奇金淋巴瘤（
Hodgkin’s lymphoma
，
HL
）和非霍奇金淋巴瘤
（
Non-
H odgkin’s
lymphoma
，
NHL
）两大类，二者在发病率、临 床经过、治疗及预后等方面存
在明显差异。两大类淋巴瘤进而还可细分为不同的组织学亚型，每一种病理 类型有各自的形态
学和免疫学表现、遗传学特征、特殊的临床特点和预后。因此，正确的病理分型是临床 诊断、
制定治疗方案和判断预后的重要前提，以病理学为基础的治疗策略已成为当今淋巴瘤治疗的趋势。


一、霍奇金淋巴瘤病理分型演进

自
Thomas
Hodgkin
1832
年正式命名霍奇金氏病（
Hodgkin’s disease
，
HD
）以来，由于其
病理形态的多样性，
以及 瘤组织中存在混杂的反应性细胞，
长期以来对其特征性的异常细胞
“
里
-斯细胞（
Reed-Sternberg cell
，
RS
）
”
的性质和起源存在争论，故近
170
年来一直沿用
“
霍奇金氏
病
”
的名称。
1994
年
Martin-Leo Hansmann
，和
1995
年
Harald Stein
分别在 霍奇金氏病患者瘤
组织分离的里
-
斯细胞中检测到免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋 白可变区（
IgV
）的高度突
变，证实了霍奇金氏病肿瘤细胞来源于生发中心阶段的克 隆性
B
淋巴细胞。典型
RS
细胞的表
型特征为：
CD30< br>、
CD15
、
CD40
阳性；而
CD45
阴性；CD20
在
40%
的病例阳性，
B
细胞特异
激活蛋白（
B-cell specific activator protein, BSAP
）阳性。

1966
年的
Rye
分类法从病理形态 学上将
HD
分为四个类型：
淋巴细胞优势型、
结节硬化型、
混合细胞 型、以及淋巴细胞消减型。
Rye
分类简单实用，目前仍被广泛使用。
1994
年欧美修订
的
REAL
分类法将
HD
分为淋巴细胞为主型（
lymphocyte
predominance
）和经典型（
classical
Hodgkin’s disease
）两大类。经典型中包含富淋巴细胞型（
lymphocyte-rich classical
）、结节硬化
型
（
nodular sclerosis
）
、
混合细胞型
（
mixed cellula rity
）
、
和淋巴细胞消减型
（
lymphocyte depl etion
）
四个亚型。
1997
年和
2000
年的
WHO
分类法基本沿用了
REAL
分类，但有两处重要改变：①
将霍奇金氏 病
（
HD
）
正式改称为霍奇金淋巴瘤
（
HL
）；
②明确地将结节性淋巴细胞为主型
（
nodular
lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma
）
作为独立的类型从淋巴细胞为主型中分出，
其余
的沿用
REAL
分 类中经典型的分类。见表
1
。


表
1

WHO
霍奇金淋巴瘤分类（
2000
）


结节性淋巴细胞为主型（
nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma
，
NLPHL
）


经典型（
classical Hodgkin’s lymphoma
，
CHL
）

1.

富淋巴细胞的经典型（
lymphocyte-rich classical
Hodgkin’s lymphoma
，
LRCHL
）

2.

结节硬化型（
nodular sclerosis
Hodgkin’s lymphoma
，
NSHL
）

3.

混合细胞型（
mixed cellularity
Hodgkin’s lymphoma
，
MCHL
）

4.

淋巴细胞消减型（
lymphocyte depletion
Hodgkin’s lymphoma
，
LDHL
）



二、霍奇金淋巴瘤治疗进展

HL
约占全部淋巴瘤的
14 %
，虽然病因学尚未阐明，但
EB
病毒（
Epstein Barr virus
）感染
是患病的高危因素之一。

HL
的疗效取决于病理 类型和疾病分期。病理学类型上：
NLPHL
被认
为是一种惰性疾病，发展很慢；在经 典型中，富淋巴细胞型预后最佳，结节硬化型大多良好，
混合细胞型居中，淋巴细胞减少型预后最差；少 数病例不稳定，病程中可发生转化。临床分期
目前仍采用
Ann Arbor
分期法 ，
通常将
I-II
期的患者定义为早期
HL
，
而将
III-IV
期患者定义为
晚期
HL
，
IV
期或有
B
症状者预后差。

1
．结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的治疗

WHO
分类中将
NLPHL
作为一种新的病理类型从淋巴细胞为主型中分离出 来。其典型
RS
细
胞罕见，
肿瘤细胞具有特征性折痕，
核仁不明显，
细胞核呈扭曲、
分叶状，
即
“
爆米花
（
popco rn
）
样
”
特征，又称
“L&H
细胞
”
。 免疫表型为
CD20
阳性，
CDl5
、
CD30
阴性，借此 可与经典型
HL
鉴
别（
CD20+/-
，
CDl5
、
CD30
阳性）。
NLPHL
临床并不多见，在初发患者中占
3~ 8%
，男性与女
性患者的比例
2~3
：
1
，平均发病年龄为
35
岁，表现为局限性淋巴结受累，全身症状少见，纵隔
病变少于
20
％。由于生存期长，晚期复发常见，
35
％患者可能发展为大
B
细胞型NHL
，影响患
者总体生存率的不利预后因素是疾病处于进展期和高龄。



大部分
NLPHL
患者病变局限，
目前认为治疗病变局 限的
NLPHL
患者应采用短程化疗与适度
放疗结合的优化方案，通常
2个疗程
ABVD
方案（阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴肼）后
给予受累野局 部放射治疗即可。预测这些患者的
10
年以上的总体生存率超过
90%
，而继 发肿瘤
的危险性小。
进展期
NLPHL
患者一般不具有不利预后因素，
因此主张以
6
个疗程
ABVD
方案治疗，
尽可能减少使用有致癌作 用的抗肿瘤药物。避免过度治疗，减少致命的后期并发症的发生。

NLPHL
现在已 成为一种可治疗、常能治愈的疾病。以免疫表型、病理学为基础，建立高效
低毒的治疗方案是目前和将来 的研究万向。


2
．

早期霍奇金淋巴瘤的治疗

对于无大肿块的
IA/IIA
期
HL
患者，放射治疗是标准治疗，< br>95
％患者可达完全缓解，长期
无病存活率达
80%
以上，其中一些患 者可进一步获得治愈。虽然采用高能量、扩大野的放射治
疗已使
HL
的预后有了显著改 善，但随着追踪观察时间的延长，一些治疗相关的长期不良反应
也逐渐显示，使人们对过去认为
“
成功的
”
治疗有进一步调整和修正的要求。
总的来说，
HL
治疗
学上的发展可分为三个阶段。①
1960
年
~1985
年，主 要研究目标是提高总体生存率；②
1985
年
~1995
年，以无病生存期、 复发和拯救治疗为重要研究内容；③
1995
年至今，以摸索最低治疗
剂量和提高患者 生活质量为主要研究内容。目前，对早期
HL
的治疗正出现以下趋势：①过去
单纯的放 疗普遍被整合入适当的化疗，即注意到在早期
HL
给以适量全身化疗的重要性；②放
疗 的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的总剂量，缩小照射野的范围；③从既往标准的
MOPP
（
COPP
）、
COPP/ABVD
方案己逐渐发展到单纯采用
A BVD
方案。

意大利淋巴瘤研究组的资料表明：
早期
HL
患者给予
ABVD
方案化疗
4
疗程之后，
联合
36Gy受累区域放疗，就已能达到巩固疗效和预防复发的作用，无需进行扩大野放疗。欧洲癌症研究
组采用
EBVP
方案（表阿霉素、博莱霉素、长春花碱、泼尼松）治疗
6
疗程后，完 全缓解率为
79
％。具有有利预后因素者被随机分为
30Gy
、
20 Gy
受累区域放疗、或不放疗三组，
3
年无病
存活分别为
86%，
88%
，
和
68%
，
总生存率
95%
。
预后不利因素组继续给予
ABVD
或
BEACOPP
（博莱霉素 、足叶乙甙、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）方案化疗，达完
全缓解后给予小于30Gy
的受累区域放疗，
6
年无事件生存率
（
EFS
）
92%
，
总生存率
（
OS
）
98%
。< br>Diehl
等比较了
4
疗程与
2
疗程
ABVD
化疗后联合
30Gy
或
20Gy
受累部位放疗的结果，
2
年无
失败存活
96.6%, 4
组间无显著差异。

3
．晚期霍奇金淋巴瘤的治疗

晚期
HL
患者分期
III~IV
期，通常有
B
症状或大的瘤块。上世纪
60
年代提出的
MOPP
方
案（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松）是晚期
HL
患 者治疗上的一个主要进步，
5
年
OS
为
66%
，
7 0
年代推出的
ABVD
方案，其抗肿瘤作用更强，
5
年
OS
为
73%
，是目前晚期
HL
的标
准治疗方案。
MO PP/ABVD
杂交方案疗效与
ABVD
方案相同。
新的强烈化疗方案，如
BEACOPP
、
和
Stanford V
方案（阿霉素、长 春花碱、氮芥、长春新碱、博莱霉素、足叶乙甙、泼尼松）取
得了令人鼓舞的结果，可延长患者无病存活 时间。
BEACOPP
方案
8
疗程化疗后，通常对原发
病灶给予30Gy
、残余病灶给予
40Gy
的巩固放疗，
3
年
O S
为
91%
，强化组
OS
为
92%
。但该
方案实施中需要造血生长因子的支持，
在
65
岁
~75
岁组病人由于 化放疗毒性，
与
ABVD
方案相
比，并不占优势，且有致不育作用。
Stanford V
方案是中等强度的化疗方案，需要联合放疗进
行巩固。
该方案的 主要目标是保留患者生育功能，
降低白血病发病率。在用药上减少了阿霉素、
博莱霉素、和氮芥 的累积剂量，不再使用甲基苄肼。
12
周化疗结束后对原发病灶进行
36Gy
的
放疗。
6
年
EFS
为
89%
，
OS为
96%
，远期继发性白血病少见，大部分患者保留了生育能力。

具体 选择化疗方案时，
应对患者作预后因素分析。
表
2
是
HL
国 际预后危险因素评分标准。
表中每项不利预后因素都会使
5
年
EFS
下降
7%
，同时具有
4~7
项不利预后因素者
5
年
EFS
低
于
50%
。积分＞
5
分者，不提倡选择
B EACOPP
方案。


表
2

霍奇金淋巴瘤国际预后危险因素评分

指标

危险因素

相对危险度

预后评分

1.39
1
年龄（岁）

＞
45
1.35
1
性别

男性

1.26
1
IV
期

Ann Arbor
分期

血红蛋白（
g/L
）

淋巴细胞（
×
10
9
/L
）

白细胞（
×
10
9
/L
）

白蛋白（
g/L
）


＜
105
＜
0.6
或＜
8%
≥15.0

＜
40
1.35
1.38
1.41
1.49
1
1
1
1

三、非霍奇金淋巴瘤病理分类的演进

NHL< br>发病率远高于
HL
，
根据美国
2004
年的统计，
N HL
高居肿瘤年发病率和年死亡率的第五
位。自从
1863
年
Wrc hor
提出
“
淋巴肉瘤
“
的概念以来，
NHL
的病 理分型经过数次变化，其中较重
要的分类如下：
1966
年的
Rappapo rt
分类完全基于形态学将
NHL
分为淋巴细胞高分化型、淋巴细
胞低分化型 、组织细胞型、混合细胞型和未分化型。由于便于使用和具有良好的临床联系，直
到
80
年代初仍广泛使用，缺点是末阐明淋巴瘤细胞来源。上世纪
70
年代早期，
NHL< br>的免疫学特
征和起源于
T
细胞或
B
细胞的事实已经被认识，< br>产生了以免疫学为基础的
“Lukes and Collins”
分类
以及以 后的
Kiel
分类，其主要贡献是将发生于滤泡中心的淋巴瘤和源于其他淋巴细胞的淋巴瘤加以区别，同时引人了
T
、
B
细胞淋巴瘤的概念。
1982年美国国家癌症研究所（
NCI
）制定了国
际工作分类（
Interna tional Working Formulation
，
IWF
），这一分类将形 态学与疾病预后相联系，
按预后分高度、中度和低度恶性三组，共
10
个亚型。我国< br>1985
年根据国际工作分类制订了
“
成都
分类
”
。
工作分类在一定程度上得到承认和广泛应用，
但在理论上较之
Rappaport分类并无长足进
展。此后，国际上淋巴瘤分类方案形成了两派意见，
Kiel
分类 在欧洲得以广泛应用，而
IWF
分类
则在北美占主导地位。近
20
年 来，由于免疫学和分子生物学的迅速发展，
1994
年由美国和欧洲
的
19< br>位专家制订了
“
修订的欧美淋巴瘤分类
（
Revised European-American Lymphoma Classification,
REA L
）
”
，该分类的特点是：①以形态学、免疫学表型、遗传学特征、临床表现和过程为 依据；
②将淋巴瘤、白血病一起分类，某一阶段淋巴细胞的恶变可以有实体瘤的时相，也可有白血病时相；③分类中先区分
T
、
B
细胞，再区别前体细胞与外周细胞。④从淋 巴瘤细胞的来源和病理
学特征定义了几种新的淋巴瘤类型。
1997
年
WHO
在充分肯定
REAL
分类的基础上提出了新的分
类，经过不断地补充和完善，
WHO
于
2000
年正式发布了
“
造血系统肿瘤分类
2000”
，此分类包括
所有淋巴造血系统的恶性肿瘤，继承和发展了
REAL分类的优点，见表
3
。


表
3

WHO
非霍奇金淋巴瘤分类（
2000
）


B
细胞淋巴肿瘤

前
B
细胞淋巴肿瘤

前
B-
淋巴母细胞性白血病
/
淋巴瘤

成熟（外周）
B
细胞淋巴肿瘤

B-
细胞慢性淋巴细胞白血病
/
小淋巴细胞淋巴瘤

B-
细胞幼淋巴细胞白血病

淋巴浆细胞样淋巴瘤

脾脏边缘带
B-
细胞淋巴瘤

毛细胞性白血病

浆细胞骨髓瘤
/
浆细胞瘤

结外边缘带
B-
细胞淋 巴瘤：黏膜相关淋巴组织型（
MALT
）

淋巴结边缘带
B-
细胞淋巴瘤：单核细胞样
B
细胞淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤

套细胞淋已瘤

弥漫性大
B
细胞淋巴瘤

原发纵隔（胸腺）大
B
细胞淋巴瘤

伯基特淋巴瘤


T/NK
细胞淋巴肿瘤

前
T
细胞淋巴肿瘤

前
T
细胞淋巴母细胞性白血病
/
淋巴瘤

成熟（外周）
T
细胞淋巴肿瘤

T-
细胞幼淋巴细胞白血病

T-
细胞颗粒淋巴细胞白血病

侵袭性
NK
细胞白血病

成人
T
细胞淋巴瘤
/
白血病（
HTLV1+
）

结外
NK/T
细胞淋巴瘤，鼻型

肠病型肠道
T
细胞淋巴瘤

肝脾
γδT
细胞淋巴瘤

皮下脂膜炎性
T
细胞淋巴瘤

Mycosis fungoides / Sezary
综合征

外周
T
细胞淋巴瘤，非特殊型

血管免疫母细胞性
T
细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤