中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(完整版)

2021年2月7日发(作者：一克等于几毫克)

中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南
(
完整版
)

成人急性淋巴细胞白血病
(ALL)
是最常见的成人急性白血病之一，约占
成人急性白血病的
20%~ 30%
，
目前国际上有比较统一的诊断标准和不 同
研究组报道的系统治疗方案，
完全缓解
(CR)
率可达
70%~9 0%
，
3~5
年无
病生存
(DFS)
率达
30%~ 60%[
1
]
；
美国癌症综合网
(NCCN)
于
2 012
年首次
公布了
ALL
的诊断治疗指南，我国于
2012
年发表我国第
1
版成人
ALL
诊断与治疗的专家共识
[
2
]
，得到了国内同行的认可。最近
2016
版
WHO
造血与 淋巴组织肿瘤分类
[
3
]
发表，对于
ALL
的分类有一些更 新，提出了
一些新概念；
NCCN
对于成人
ALL
的临床指南也先后 几次修改
[
4
]
。基于
此，对我国成人
ALL
诊断 与治疗的专家共识进行了更新。

一、诊断分型

(
一
)
概述

ALL
诊断应采用
MICM (
形态学、
免疫学、
细胞遗传学和分子学
)
诊断模
式
[
5
]
，诊断分型采用
WHO 2016
标准。最低标准应进行细 胞形态学、免
疫表型检查，
以保证诊断的可靠性；
骨髓中原始／幼稚淋巴细胞比例≥< br>20
％
才可以诊断
ALL
；免疫分型应采用多参数流式细胞术，最低诊 断分型可以
参考
1995
年欧洲白血病免疫学分型协作组
(EGIL)
标准
(
表
1
)[
6
]
，
疾病分型
参照
WHO 2016
版分类标准
[
3
]
。同时应除外混 合表型急性白血病，混合
表型急性白血病的系列确定建议参照
WHO
2008
造血及淋巴组织肿瘤分
类的标准
(
表
2
)
，可以同时参考
1998 EGIL
标准
(
表
3
)[
7
]
。




表
1
急性淋巴细胞白血病
(ALL)的免疫学分型
(EGIL
，
1995)


表
2
混合表型急性白血病的
WHO 2008
诊断标准


表
3
双表型急性白血病的诊断积分系统
(EGIL, 1998)



预后分组参考
G
?kbuget
等
[
8
]
发表的危险度分组标准
(
表
4
)
。细胞遗
传学分组参考
NCCN
2016
建议：预后良好遗传学异 常包括超二倍体
(51~65
条染色体
)
、
t(12;21)(p1 3;q22)
和
(
或
)ETV6-RUNX1
；预后不良遗
传学异常包括亚二倍体
(<44
条染色体
)
、
t(v;11q23) [t(4;11)
和其他
MLL
重排
]
、
t(9;22)( q34; q11.2)
、复杂染色体异常。


表
4
成人急性淋巴细胞白血病
(ALL)
预后危险度分组

建议开展相关 的遗传学检查，提供诊断分型、预后判断所需的标志，
如：
IKZF1
缺失、
CDKN2A/B
缺失、
CRLF2
重排、
JAK2
重排、
NOTCH1
突变等
(
有条件者可以行
ABL1
、
ABL2
基因分离探针的分析
)
。

ALL
诊断确立后应根据具体分 型、预后分组采用规范化的分层治疗策
略，以取得最佳治疗效果。

(
二
)WHO 2016
版前体淋巴细胞肿瘤分类

1
．原始
B
淋巴细胞白血病／淋巴瘤：

具体见
表
5
。




表
5
WHO 2016
版原始
B
淋巴细胞白血病／淋巴瘤分型

2
．原始
T
淋巴细胞白血病／淋巴瘤：

根据抗原表达可以 划分为不同的阶段：早期前
T
、前
T
、皮质
T
、髓质
T
。建议分类：早期前体
T
淋巴细胞白血病
(Early
T-cell
precursor
lymphoblastic leukemia
，
ETP)
。

(
三
)
几种特殊类型
ALL
的特点

1
．
BCR-ABL1
样
ALL(BCR-ABL1-like ALL)
：

(1)
和
BCR- ABL1
阳性
ALL
患者具有相似的基因表达谱。

(2)
共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、
CRLF2
易位。
还包括
EPO受体
(EPOR)
截短重排、激活等少见情况。
CRLF2
易位患者常与
JAK
基因
突变有关。

(3)
涉及酪氨酸激酶突变的易位 可以累及
ABL1(
伙伴基因并非
BCR)
、
ABL2
、< br>PDGFRB
、
NTRK3
、
TYK2
、
CSF1R
、
JAK2
等，形成
30
余种伴侣
基因。

(4)IKZF1
和
CDKN2A/B
缺失发生率较高。



2
．
伴
21
号
染
色
体
内
部
扩
增
的
B-ALL(with
intrachromosomal
amplification of chromosome 21, iAMP21)
：

(1)
第
21
号染色体部分扩增
(
采用
RUNX1
探针，
FISH
方法可发现
5
个
或
5
个以上的基因拷贝，或中期分裂细胞的一条染 色体上有≥
3
拷贝
)
。

(2)
占儿童
ALL
的
2%
，成人少见。

(3)
低白细胞计数。

(4)
预后差，建议强化疗。

3
．
ETP-ALL
：

(1)CD7
阳性，CD1a
和
CD8
阴性。
CD2
、胞质
CD3
阳性，
CD4
可以
阳性。

(2)CD5
一般阴性，或阳性率
<75%
。

(3)髓系／干细胞抗原
CD34
、
CD117
、
HLA-DR
、
CD13
、
CD33
、
CD11b
或
CD65
一个或多个阳性。

(4)
常伴有髓系相关基因突变：
FLT3、
NRAS/KRAS
、
DNMT3A
、
IDH1
和< br>IDH2
等。

(5)T-ALL
常见的突变，如
NOTCH 1
、
CDKN1/2
不常见。

(
四
)Burki tt
淋巴瘤／白血病
(BL)
的诊断

尽管
WHO
造血及淋巴组织肿瘤分类将
BL
归入成熟
B
细胞肿瘤，但
由于该疾病 的高度侵袭性、多以骨髓受累起病、治疗较为特殊的特点，仍
然将该疾病纳入本指南讨论。

1
．细胞形态学：

①典型
BL
；②变异型——浆细胞样< br>BL
和不典型
Burkitt/Burkitt
样。



2
．免疫表型：

细胞表达轻链限制性膜
IgM
和
B
细胞相关抗原
CD19
、
CD20
、
CD22
及
CD10
、
Bcl-6
。
CD5
、
CD 23
、
TdT
阴性，
Bcl-2
阴性。浆细胞样变异
型细胞 内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白，几乎
100
％的细胞
Ki-67
阳性。

3
．遗传学：

肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排，所有患者均有
t(8;14)(q24;
q32)/MYC-IgH
改变或较少见的
t(2;8)(p12;q24)/Ig< br>κ
-MYC
或
t(8;22)(q24;q11)/MYC- Ig
λ。

根据
WHO
2016
淋巴肿瘤分类建议，怀疑
BL
者注意查
TCF3
和
ID3
突变
(
发 生率可达
70%)
。
注意与

伴
11q
异常的
Burkitt
样淋巴瘤

鉴别
(
一
种新的建议分类，形态 学类似
BL
，但无
MYC
基因重排；伴有
11q
改变。和
BL
比较更易出现复杂染色体异常、
MYC
低表达、细胞形态多形性， 偶
尔可类似滤泡类型，常常呈结节改变
)
。

BL
的预后不 良因素包括：年龄偏大、疾病晚期
(
Ⅲ期以上
)
、体能状况
差、骨髓 受累
(
尤其是外周血出现原始细胞
)
或中枢神经系统
(CNS)受累、
LDH
增高等
[
9
]
。

二、治疗

患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治
疗方案、策略。

以下患者予以预治疗，
以防止肿瘤溶解综合征的发生：
确诊
BL
的患 者；
ALL(Ph
阴性或
Ph
阳性
)
患者，若
WB C
≥
50
×
109/L
，或者肝、脾、淋巴

< br>结肿大明显，
或有发生肿瘤溶解特征。
预治疗方案：
糖皮质激素
(如泼尼松、
地塞米松等
)
口服或静脉给药，连续
3~5 d
。可以和环磷酰胺
(CTX)
联合应
用
(200 mg
·
m-2
·
d-1
，静脉滴注，连续
3~5 d)
。

(
一
)BL
的治疗

1
．
由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快，
治疗方案建议优先采用短疗
程
、短
间
隔
的
治
疗
。
治
疗
疗程
一
般
不
少
于
6
个
，
如MDACC
的
Hyper-CVAD
、大剂量甲氨蝶呤
(HD-MTX)
＋大剂量阿糖胞苷
(HDAra-C)
方案；
GMALL
方案
(A
、
B
方案
)
。
鉴于抗
CD20
的单 克隆抗体
(
利妥昔单抗
)
可以明显改善此类患者的预后，
有条件的患 者可联合抗
CD20
的单克隆抗
体治疗
[
10
]
。

2
．
治疗中应注意早期开始、
充分的中枢神经系统白血病
(CNSL)
预防和
治疗，包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。

3< br>．
考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植：
有合适供者的患者
可以行异基 因造血干细胞移植
(allo-HSCT)
，
无供者的患者可以考虑自体造
血 干细胞移植
(AHSCT)
。

推荐方案：

1
．
GMALL
B-NHL86(A
、
B
方案
)
方
案
(Hoffmann
C.
Leuk
&
Lymphoma,
2006,
47:
1872-1880.
Oriol
A.
Cancer,
2008,
113:117-125)
±利妥昔单抗。

2
．
Hyper-CVAD
±利妥昔单抗
(Thomas DA. J Clin Oncol, 2010, 28:
3880-3889)
。

3
．
CODOX-M/IVAC(Magrath I. J Clin Oncol, 1996, 14: 925-934)
。



(
二
)Ph--ALL
的治疗

1
．诱导治疗：

(1)
治疗原则：

年龄
<40
岁的患者：临床试验或多药联合化疗
(
优先选择儿童特点方
案
)
。

年龄≥
40
岁的患者：①
<60
岁者，可 以入组临床试验，或采用多药联
合化疗；②≥
60
岁者，可以入组临床试验，或采用多 药化疗
(
不强调门冬
酰胺酶的应用
)
，或糖皮质激素诱导治疗。
临床试验：如常规的、前瞻性系统治疗方案；
CD20
阳性的
ALL< br>患者
可以采用化疗联合抗
CD20
的单克隆抗体治疗方案；
其他有科学 依据的探
索性研究方案等。

(2)
具体治疗方案组合：

一般以
4
周方案为基础。至少应予长春新碱
(VCR)
或长春地辛、蒽环/
蒽醌类药物
[
如柔红霉素
(DNR)
、去甲氧柔红霉素
(IDA)
、阿霉素、米托蒽
醌等
]
、
糖皮质激素
(如泼尼松、
地塞米松等
)
为基础的方案
(VDP)
诱导治疗。< br>推荐采用
VDP
方案联合
CTX
和左旋门冬酰胺酶
(L-As p)
或培门冬酶组成的
VDCLP
方案，鼓励开展临床研究。

也可以采用
Hyper-CVAD
方案。

(3)
诱导治疗中注意事项：

①蒽环
/
蒽醌类药物：可以连续应用
(
连续
2~3 d，第
1
、
3
周，或仅第
1
周用药
)
；
也可以每周用药
1
次。
用药参考剂量：
DNR 30~45 mg
·
m-2
·
d-1


×
2~3 d
，
IDA 6~10 mg
·

m-2
·
d-1
×
2~3 d
，
米托蒽醌
6~10 mg
·
m-2
·
d-1
×
2~3 d(
如果为
2 mg
／支，剂量调整为
6~8 mg
·
m-2
·
d-1)
。

②单次应用
CTX
剂量较大时
(
超过
1 g)
可予以美司钠解救。

③诱导治疗第
14
天复查骨髓，
根据骨髓情况调整第
3
周的治疗。
诱导
治疗第
28(
±7)
天判断疗效，未能达
CR
的患者进入挽救治疗。

④尽早开 始腰椎穿刺、鞘内注射，预防
CNSL(
可选择在血细胞计数达
安全水平时进行
)
。

2
．
CR
后的治疗：

为减少复 发、提高生存率，诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固
强化治疗
(
诱导缓解治疗和 缓解后治疗不要有过长的间歇期
)
。应根据患者
的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT
，
需行
allo- HSCT
者积极寻
找供者。

(1)
治疗原则：

年龄
<40
岁的患者：①继续多药联合化疗
(
尤其是
MRD
阴性者
)
；②
allo-HSCT(
尤其是
MRD
阳性、高 白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异
常的
B-ALL
，
T-ALL
患者
)
。

年龄≥
40
岁的患者：①
<60
岁者，继续多药联合化疗
(
尤其是
MRD
阴
性者
)
；或考虑
allo-HSCT(
尤其是
MRD
阳性、高白细胞计数或伴预后 不
良细胞遗传学异常的
B-ALL, T-ALL
患者
)
。②≥60
岁或不适合强烈治疗者
(
高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等
)
可考虑继续化疗。

(2)
具体注意事项：