2020类风湿关节炎治疗药物的机制研究进展

2021年2月7日发(作者：男人jj)

2020
类风湿关节炎治疗药物的机制研究进展


【摘要】

类风湿关节炎是一种慢性致残性疾病，现有的治疗药物包
括六大类 ：非甾体抗炎药、传统合成的改变病情抗风湿药、生物合成
的改变病情抗风湿药、靶向合成的改变病情抗 风湿药、糖皮质激素、
植物药。本文主要探讨了六大类类风湿关节炎治疗药物的最新机制，
介绍 了临床前期药物和靶点的新进展，包括针对粒细胞巨噬细胞集落
刺激因子和表皮生长因子受体的生物制剂 、间充质干细胞、表观遗传
学治疗、纳米运载药物，为类风湿关节炎的治疗提供了新方向。


【关键词】

类风湿关节炎；生物制剂；间充质干细胞；表观遗传学
治疗；纳米运载药物


类风湿关节炎（
rheumatoid
arthritis
，
RA
）是一种慢性全身性自身
免疫性疾病，以对称性手、腕、足等多关节肿痛为首发表现，病理改< br>变是关节滑膜炎症和血管翳形成，导致关节软骨和骨侵蚀，出现关节
畸形和功能丧失，是致残的主 要原因之一
[1]
。有关
RA
的药物研究进
展较快，本文将从
RA
治疗药物的机制着手，分别从现有
RA
治疗药
物的最新
5年进展和
RA
临床前期药物的治疗进展进行综述，为临床
治疗提供新思路。






1
、现有类风湿关节炎治疗药物的最新
5
年进展

现有RA
治疗药物分为六大类，包括非甾体抗炎药（
nonsteroidal
anti-inflammatory drugs
，
NSAIDs
）、传统 合成的改变病情抗风湿
药（
conventional
synthetic
disease
modifying
anti-rheumatic
d rugs
，
csDMARDs
）、生物合成的改变病情抗风湿药（
biolo gical
disease modifying anti-rheumatic drugs，
bDMARDs
）、靶向合
成
的
改
变
病情
抗
风
湿
药
（
target
synthetic
disease
modifying
anti- rheumatic drugs
，
tsDMARDs
）、糖皮质激素和植物药。


1.1
NSAIDs

NSAIDs
的主要作用机制是抑制环氧 化酶（
cyclooxygenase
，
COX
）
来阻止前列腺素合 成，从而发挥抗炎镇痛作用。
NSAIDs
分为非选择
性
COX
抑制 剂和选择性
COX-2
抑制剂。长期使用非选择性
COX
抑
制
剂
会
导
致
胃
肠
道
不
良
反
应
、
肾
脏
缺
血
和
心
血
管
事
件
。
而
选
择
性
COX-2
抑制剂可明 显减少胃肠道不良反应，
但也存在心血管事件发生
风险。因此，使用
NSAIDs时应遵循短期和个体化原则
[2]
。


1.2
csDMARDs

csDMARDs
主
要
用
于< br>控
制
病
情
进
展
，
起
效
时< br>间
较
慢
。
常
用
的
csDMARDs
包括甲氨蝶呤
（
methotrexate
，
MTX
）
、< br>来氟米特
（
leflun-
omide
，
LEF
）、 柳氮磺吡啶（
sulfasalazine
，
SASP
）、硫酸羟氯喹、

环孢素
A
、青霉胺、金制剂等，
csDMARDs
并没有共同的作用机制，
相关的不良反应包括消化道损伤、肝毒性、肾损伤、口腔炎、骨髓抑
制 等。


MTX
是治疗
RA
的锚定药物，主要通过抑制二氢 叶酸还原酶，催化胸
腺嘧啶合成酶合成，抑制嘌呤合成，减少炎性因子生成，降低细胞内
谷胱甘 肽水平，减轻有氧代谢物造成的组织损伤
[3]
，具有可靠、有效、
持久、成本低等优 点。
LEF
抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶，使活
化淋巴细胞的生长受到抑制，LEF
疗效肯定，但由于其致畸作用，严
禁孕妇使用。最新有报道使用
LEF负载的聚ε
-
己内酯植入物行关节腔
注射，可以局部治疗
RA
[ 4]
。
SASP
可降低免疫球蛋白水平，减少白介
素
-8
（
interleukin-8
，
IL-8
）和单核细胞趋化蛋白分泌，抑制中 性粒
细胞的功能和核因子
-
κ
B
活化，从而干扰
T
细胞的功能，对磺胺过敏
的患者应谨慎使用。研究显示，由于
SASP
的不良反应，影 响了与其
他
DMARDs
联用时的持续性和耐受性
[5]
。


1.3
bDMARDs

bDMARDs
的治疗靶点针 对的是细胞因子和细胞表面分子，
作用直接、
针对性强，可有效延缓关节损害的进展
[ 6]
，常用的生物制剂包括：肿
瘤坏死因子
-
α（
tumor necrosis factor-
α，
TNF-
α）抑制剂、白介素
-6< br>（
interleukin-6
，
IL-6
）抑制剂、协同刺激因子阻 滞剂、白介素
-1
（
interleukin-1
，
IL-1
）抑制剂以及
CD20
单克隆抗体，主要不良反


应是感染的风险增加。另外，输注反应、血栓等心血管事件都值得关
注。


1.3.1
TNF-
α抑制剂

TNF-
α是
R A
的核心炎性因子，它通过与受体
Ⅰ和Ⅱ结合，激活级联反应，发挥促炎作用。现有的各种TNF-
α抑制
剂通过阻断
TNF-
α与受体结合，对
RA发挥快速治疗作用
[7]
，包括依
那西普、英夫利西单抗、阿达木单抗、培塞利珠 单抗、戈利木单抗等。


依那西普是由
2
个与人
IgG1
的
Fc
片段相连的
TNFR2
胞外区组成的
可溶性融合蛋白 组成，
它与
TNF-
α和肿瘤坏死因子
-
β
（
tu mor necrosis
factor-
β，
TNF-
β）结合的亲和力 远大于内源性可溶
TNFR
，进而干扰
TNF-
α与受体结合，发挥抗炎作用 。与其他
TNF-
α抑制剂相比，依那
西普的优势是严重感染的风险低
[8]
。英夫利西单抗是一种由鼠可变区
和人
IgG1
恒定区组成的嵌合单克隆抗体 ，
与可溶性和跨膜型的
TNF-
α结合力高，
同时抑制细胞因子与相关受体结 合，
从而触发对表达
TNF-
α的细胞的抗体依赖性细胞毒反应和补体依赖性细胞毒反 应
[9]
。
阿达木
单抗是重组人
IgG1
型抗
TN F-
α单克隆抗体，通过与
TNF-
α结合，阻
断
TNF-
α与
p55
和
p75
细胞表面
TNF
受体的相互作用
[10]
。
戈利木单
抗是全人源化
IgG1
抗
TNF-< br>α单克隆抗体，
主要通过靶向和中和
TNF-
α发挥作用，以达到改善炎症和延 缓骨质破坏的作用
[11]
。培塞利珠单
抗是不含
Fc
片段的聚乙二 醇化抗
TNF-
α单克隆抗体，聚乙二醇化延
长了药物的血浆半衰期，增加了药物溶解 度，降低了免疫原性
[12]
。




1.3.2
IL-6
抑制剂

IL-6
是
RA< br>发病中的另一核心炎性因子，在
RA
的免疫活化和炎性反应中发挥关键作用，抑制
IL-6
可以有效控制
RA
[13]
。托珠单抗是重组人源化抗人
IL-6
受体单克隆抗体，具有
RA
和巨细胞动脉炎的适应证
[14]
。
Sarilumab
是人
IgG1
抗
IL-6R
α单克 隆
抗体，与可溶性和膜结合型的
IL-6
受体特异性结合，从而抑制
IL-6
介导的信号转导，缓解
RA
的疾病活动度
[15]
。


1.3.3
协同刺激因子阻滞剂

协同刺激因子阻滞剂主要在炎 症级联
反应的上游发挥作用，从而干扰激活
T
细胞所需的共刺激信号，目前
已 上市的药物为阿巴西普，该药是一种可溶性的、完全人源化的重组
融
合
蛋
白< br>，
由
细
胞
毒
T
淋
巴
细
胞< br>相
关
抗
原
4
（
cytotoxic
T
lymphocyte-associated
antigen-4
，
CT LA-4
）的胞外区和人
IgG1
的修饰
Fc
部分组成，
通 过与共刺激分子
CD80
和
CD86
结合来抑制
T
细胞激活
[16]
。研究证明，阿巴西普与
MTX
联合可用于治疗高活动性
和 抗环瓜氨酸多肽抗体阳性的
RA
，适用于对
TNF-
α抑制剂反应不佳
的
RA
。


1.3.4
CD20
单克隆抗体

CD20
是细胞膜上的钙通道，在正常和恶< br>性
B
细胞的表面表达，但在浆细胞中不表达。利妥昔单抗是一种人鼠
嵌合的抗< br>CD20
单克隆抗体，
可选择性清除
B
细胞
[17]
。
利妥昔单抗于