GnRH-a简介

2021年2月7日发(作者：左眼球突出)
GnRH-a
简介


l
促性腺激素释放激素
(GnRH)
是下丘脑分泌的
10
肽激素，是神经、免疫、内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。


l
从
1971
年
Shally
和
Guillenmin
从猪下丘脑首先分离出促性腺激素释放激素
( gonadotropin releasingho rmone
，
GnRH)
并由此获得诺贝尔奖至今，已有
40
年的历 史。但
对
GnRH
及其受体的结构、分布、生物学功能的研究，直到近十几年才逐渐被 引起重视并
成为研究热点，随后高活性的
GnRH
类似物大量人工合成并很快转入临床 应用。


l GnRH
类似物，包括促性腺激素释放激素激动剂
(gonadotropin releasing hormone
agonist,GnRH-a)
促性腺激素释放激素拮抗剂
(gonadotropin releasing hormone
antagonist,GnRH-A)
现已成为近年来应用最广泛的多肽类 激素药物之一。


GnRH -a
分子结构及作用机理


l ( GnRH)
是下丘脑肽能神经元分泌的
10
肽 激素，通过垂体门脉系统，以脉冲式释放的
形式刺激垂体前叶细胞合成卵泡刺激素
( FSH)
和黄体生成素
( LH)
。在过去
30
年，许多
G n
天然促性腺激素释放激素
RH
结构类似物被合成，包括
GnRH
激 动剂
(GnRH-a)
和
GnRH
拮
抗剂
(GnRH-A)
。通过改变
GnRH
第
6
位和第
10
位氨基酸得到
GnRH-a
，其生物效应较天然
GnRH
提高
50 -100
倍。


l
研究发现
GnRH -a
首次给药初期，
GnRH-a
具有短暂刺激
FSH
和
LH< br>升高的反跳作用，
即
“
点火效应
”(flare up)
，使 卵巢激素短暂升高，大约持续
7
天。药物持续作用
10-15
天后，
垂体表面的
GnRH
受体被全部占满或耗尽，对
GnRH-a
不再敏感，即垂 体
GnRH-a
受体脱
敏，使
FSH
和
LH
大幅下 降，导致卵巢性激素明显下降至近似于绝经期或手术去势水平，
出现人为的暂时性绝经，又称作可逆性药 物卵巢切除术。


GnRH -a
分子结构及作用机理


GnRH
受体属于
G
蛋白偶联受体家族，包括
GnRH -I Receptor
和
GnRH -
Ⅱ
Receptor
，在 生
物体内广泛分布，目前已在多种垂体外组织包括子宫肌层、子官内膜、卵巢、胎盘、乳
腺、前 列腺和血液单核细胞等中发现
GnRH-mRNA
的表达。因此，
GnRH-a
在治疗性激素
相关疾病，如子宫内膜异位症、功血、子宫肌瘤、女性不孕症及儿童中枢性性早熟中都可
起到重要作用。


GnRH-a
在妇产科临床的适应症


一、
GnRH-a
用于子宫内膜异位症


l
子宫内膜异位症


l
疾病特点


A
症状与体征及疾病的严重性不成比例


B
病变广发、形态多样


C
极具浸润性，可形成广泛而严重的粘连


D
具有激素依赖性，易于复发


l GnRH-a
应用方法：


A

“
三联
”
：术前
-
手术
-
术后


B

术前用：目前术前用药的优点不明确（？）、缺点（增加患者经济负担）


目前，术前用药一般不用于卵巢的异位囊肿，只限于用于内膜异位深部侵润型（如子宫内
膜膀胱、输尿管 、或是肠道及盆腔等浸润），术前用药，可降低手术难度及手术创伤。


C

术后用：减少和延缓复发，对于是否可以促进和改善生育功能目前还没有明确的证据
（？）



GnRH-a
用于子宫内膜异位症的治疗目的如下表：


治疗目的


减灭和消除病灶


缓解并解除疼痛


减少和避免复发


改善和促进生育？


（备注：有资料证明，内异症术后药物辅助治疗，GnRHa
疗效优于达那唑和孕三烯酮）


二、
GnRH-a
用于子宫肌瘤


GnRH -a
治疗的依据：子宫肌瘤是育龄妇女最常见的良性肿瘤，青春期前少见，绝经后肌
瘤缩小或减退，提示肌 瘤的生长依赖于女性性激素的作用。


GnRH-a
在子宫肌瘤治疗中的优点：


A
其可明显缩小子宫体积和子宫肌瘤的体积


1
）术前应用
3~6
个月，可使子宫和子宫肌瘤的体积缩小
52%~77%
。


2
）子宫和肌瘤的缩小，降低了手术的难度，如可以选择经阴道手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术。


B
其可减少子宫的血流，使术中出血量明显下降，可减少
50%
。


C
改善贫血，减少了输血的几率：贫血的患者，术前应用
GnRHa
后，闭 经，饮食调理提高
血红蛋白，避免输血。


GnRH-a
用于子宫肌瘤治疗中的局限性：


l < br>虽然
GnRHa
可以缩小肌瘤，但停药后
4
个月，肌瘤会恢复到以前的 大小。因此，不能
代替手术。


l
对于接近绝经年龄 的患者，可能有一定价值。
Imai
等研究了
21
例年龄大于
45< br>岁、月
经规律的子宫肌瘤患者，用
GnRHa6
个月，停止治疗
25< br>周后，
21
例中仅
2
例月经恢复，
其余
19
例未再来月经。说明
GnRHa
对围绝经患者有导致绝经的趋势
——
用药后可 提前进
入围绝经期，如雌激素及孕激素水平下降，导致患者围绝经期症状，需要激素反加治疗。


三、治疗
“
功血
”


l
功血是常见的妇科疾病之一


l
首选是药物治疗（孕 激素、雌激素、雄激素、止血药、宫缩剂等），如无效或反复发
作，可采取手术（子宫内膜电切、子宫切 除）


l GnRHa
可用于子宫内膜电切术前的预处理
——
a
）宫腔镜选择的最佳时机为子宫内膜最
薄时，才能有效的保证切除子宫内膜基 底层及破坏宫腔病变组织；
b
）
GnRHa
通过抑制子
宫内膜生长， 减少内膜层血管数目而使内膜厚度薄化，便于手术操作；
c
）该类药物对于内
膜的抑制 至少在用药后的
6
～
8
周才能显效，而且药物作用必须与月经周期同步，因此 ，手
术只能在药物治疗后的特定时期内实施

，给临床施术带来了很大不便；
d
）目前，段华教
授等建议采用负压吸宫薄化子宫内膜厚度，具有不受月经周期限制，不影响手 术时机选
择．避免了药物对机体内分泌系统的干扰和影响，减轻了患者的经济负担，对不愿接受药
物治疗或急性大出血期的患者仍可施术。为官腔镜术前子宫内膜预处理开辟了一条新的途
径


l
对症状严重而不能立即手术的患者，也是有效的姑息治疗措施（改善贫血）。


四、
GnRHa
在生殖中的应用


近
10
年来许多生殖中心采用促性腺激素释放激动剂
( GnRH-a)使垂体达到降调节后，再加
上
FSH
及
hMG
，可减少周期取消 率，增加卵细胞采集率、受精率，提高妊娠率，是一种
值得重视的诱导排卵方案。


GnRHa
治疗性早熟


l
性早熟的危害已 受到越来越多的重视，儿童性早熟不仅使性征过早发育，导致心理与
实际生理年龄不匹配，且性早熟患儿 发育时身高往往低于正常发育儿童身高水平，骨龄超
前，生长空间缩小，最终影响成年最终身高。


l
性早熟是指由各种原因导致儿童性发育特征出现年龄比正常儿童 平均年龄提前
2
个标
准差以上，即儿童性发育启动年龄显著提前的内分泌疾病，目前普 遍认为男孩
9
岁前，女
童
8
岁前出现第二性征可判断为性早熟。中枢 性性早熟又称真性性早熟，是由于下丘脑提
前分泌促性腺激素释放激素
(GnRH),
激活了性腺轴
,
使垂体分泌促性腺激素以致性腺发育
,
从
而导致的内 、外生殖器发育和第二性征呈现，大部分是因为下丘脑的神经内分泌失调所
致，多为女童；少数是由于颅 内肿瘤等器质性病变所致，多为男孩。药物治疗性早熟的主
要目的是以改善成年身高为核心
,< br>同时防止早熟和早初潮带来的心理问题。


l
促性腺激 素释放激素激动剂是
80
年代中后期开始应用于中枢性性早熟，
GnRH-a
的应
用曾被认为是中枢性性早熟治疗的重大革命。它通过使促性腺激素释放激素
(GnRH)< br>受体的
降调节，最大程度地降低／消除垂体分泌黄体生成素
(LH)
的细胞对其 敏感性，使
LH
分泌
受抑，而达到使患儿的青春发育在治疗期间被抑制的目标。现已证 实，治疗停止后，发育
进程重新启动，并发育至正常成熟个体。


l 2008
年欧洲、美国和加拿大的儿科内分泌专家对国际上在
1990
～
20 07
年间应用
GnRH-a
治疗性早熟的资料进行了循证分析评价，达成了一个共识文 件。该文件并非实用
指南，目的是为建立一个研究和评价标准。
“
国际共识
”
认为
CPP
女孩应用
GnRH-a
治疗期
间能有效抑制患者 的
HPOA
，作为改善患儿成年身高的目的对
<6
岁开始发育的女孩有肯定