李虎(整理)B细胞恶性肿瘤新的治疗靶点和治疗策略

2021年2月6日发(作者：神经官能症能自愈吗)
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B
细胞恶性肿瘤新的治疗靶点和治疗策略


主要进展：

慢性淋巴细胞白血病患者基因组分析发现如
Notc h1
和
SF3B1
等基因
突变影响预后；

在以利妥昔单抗 为基石的一线化学免疫治疗之后接着进行利妥昔单
抗维持治疗可显著提高应答质量并延长滤泡性淋巴瘤患 者无进展生
存期；


对于晚期、高风险霍奇金淋巴瘤，降低治疗强度不能提 高治疗效果，
需进一步研究分析确定最佳治疗强度；

弥漫性大
B
细 胞淋巴瘤患者，
特别是非生发中心
B
细胞样亚型，
可从
一线化学免疫 治疗中加用硼替佐米获益。


2011
年我们对
B
细胞恶 性肿瘤的认识进展：对慢性淋巴细胞白血病
的基因组学基础有了深入的了解；
对于早期霍奇金淋 巴瘤患者降低治
疗强度可使毒副作用更少；
一线的利妥昔单抗维持疗法可改善滤泡性
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淋巴瘤预后；
加用硼替佐米可使某些选定的弥漫性大细胞淋巴瘤患者
获益。

慢性淋巴细胞白血病（
CLL
）是一种
B
细胞基因变异而对凋亡耐受 引
发的
B
细胞克隆失常疾病。
CLL
细胞的存活与周围的细胞（巨噬 细胞
和树突状细胞），生化线索（趋化因子）和
CLL
细胞表达的特异性受
体 的相互作用密切相关。
2011
年已发表的三篇重要文献为
CLL
的发
病机制提供了新的见解。
Kikushige
等报告
CLL
产生克隆
B
细胞的能
力在造血干细胞（
HSC
）阶段就已获得，提示多能、自我更新 造血干
细胞参与
CLL
的发病。
这些发现可能导致针对这些
CLL< br>细胞前体的新
疗法的产生。


Puente
等首次报导了< br>CLL
的全基因组测序数据。分析了
4
个病例，
发现了
46< br>个体细胞突变。并进一步在
363
名
CLL
患者中确认有四个
基因频发突变：
NOTCH1
，
XPO1
，
MyD88
和< br>KLHL6
基因。
MyD88
和
KLHL6
基因突变主要发现 于在
IGHV
可变区域的有大量体细胞超突变的患
者，而大部分
Notch1
和
XPO1
基因突变发生在那些没有
IGHV
突变的
患者。 这些结果表明
Notch1
、
MyD88
和
XPO1
基因 突变可能参与在
CLL
的临床演变。


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在一项含
91
例
CLL
患者的类似研究中，
王等人同时对所有
88
个外显
子和基因组进行大规模的测序。他们发现
9
个基因是显著频繁突变，
包括四个 已有确定百分比的基因（在患者中，
TP53
基因有
15
％，
ATM
基因有
9
％，
MyD88
基因有
10
％，
NOTCH1
基因有
4
％）和
5
个尚未确
定百分比的基因（
SF3B1
，
ZMYM3
，
MAPK1
，
FBXW 7
，
DDX3X
）。
SF3B1
基因，在剪接体的催化中心起作用， 是第二个最常见的突变基因（在
患者中占
15
％）。
SF3B1
突变 主要发生在染色体
11q
缺失的肿瘤，与
预后不良相关。
作者还指出
SF3B1
突变可导致前体
mRNA
剪接的改变。

这三项研究都对
CLL
有重要的临床意义。首先，
CLL
的干细胞起源为
传统化学免 疫疗法未能治愈
CLL
的事实提供了一个合理的解释，
因为
此类治疗可能无法 有效地消灭可再生
CLL
细胞的造血干细胞池。其
次，
我们对
CLL
的遗传基础的了解有所进步，
这些进展将有助于发现
对这种疾病更有针对性的治疗方法 。

过去
10
年里，
某些类型的
B
细胞淋巴瘤总体 生存期已有了显着改善。
这种改善主要是获利于使用利妥昔单抗（一种针对
CD20
的 单克隆抗
体）。几个随机试验表明，对于滤泡性淋巴瘤不同的化疗方案加用利
妥昔单抗可以延长 患者生存期；
因此，
以利妥昔单抗为基石的化学免
疫疗法是目前标准的一线治疗方案。
病情恶化通常发生在初始治疗后
3-5
年，曾有研究表明利妥昔单抗维持治疗可使疾病 复发患者临床受
益。
PRIMA
研究评估了利妥昔单抗维持疗法对滤泡性淋巴瘤经一线 治
疗后的疗效。这项研究，共纳入
1019
例患者，都为对不同化学免疫
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