苏红非酒精性脂肪肝的发病机制

2021年2月6日发(作者：血脂高吃什么药)

【
关
键
词
】


非
酒
精
性
脂
肪
肝



非酒精性脂肪肝
nafld(nonalcoholic fatty liver dise ase,nafld)
是一种无过量饮酒史的以肝
实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病 理综合征
，
疾病谱随病程的进展而表现不一
，
包括单纯性脂肪肝
、< br>脂肪性肝炎
、
脂肪性肝纤维化和肝硬化
[1]
。
在
1 986
年
schaffner
和
thaler
等人考虑到这类疾病的 病变
谱包括单纯性脂肪肝
、
脂肪性肝炎
、
肝纤维化和肝硬化
，
建议称之为
nafld
后被人们广泛接受
[2]
。
早期< br>
研
究

认为
，
nafld
预后良好
，
进展缓慢
，
或不进展
。
近来研究显示
，
约20%
的
nash
患者可进展为肝硬化
，
其
中
30%~40%
患者死于肝相关疾病
，
部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌
[ 3]
。
dixon
等
[4]
对
105
例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查
，
结果显示
26
例
(25%)< br>患者有
nash
，
其中
11
例
(42%)
发 生严重的肝纤维化
。
这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似
，
说明
nafl
在严重肥胖患者中很常见
，
并可进展为肝硬化和肝功
能衰竭
。
致病因子通过以下机制诱发
ｎａｆｌ［
5
］
:(
１)
游离脂肪酸
(
ｆｆａ
)
输送入肝过多
,
进而 肝细胞对
ｆ
ｆａ
的摄取及用于合成甘油三酯
ｔｇ
相继增多
,
最终造成肝内脂肪蓄积
。
(
２
)
肝细胞合成
ｆｆａ
增加或从碳水
化合物转化为
ｔｇ
增多
,
当肝细胞合成
ｔｇ
能力超过其分泌能力时
,
则诱致
ｎａｆｌ
。
(
３
)
脂肪酸在肝细胞线粒
体内氧化利用减少
,
肝细胞通过加速合成 以防细胞内脂肪酸蓄积中毒
,
诱发
ｎａｆｌ
。
(
４
)
低密度脂蛋白
(
ｖｌ
ｄｌ
)
合成或分泌障碍
,< br>引起
ｔｇ
排泄减少
,
从而导致肝细胞脂肪蓄积形成
ｎａｆｌ< br>。
1988
年
，
nafld
的
“2
次
打击
”
假说被提出
。
当时
“
第
1
次打击
”
是指脂肪储积
;“
第
2
次打击
”
是指氧 应激和异常的细胞因子
，
导致肝脏
的坏死性炎症和纤维化
。
而近年来 研究发现
，
随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积
的改善，
表明胰岛素抵抗可能才是真正的
“
第
1
次打击
”[6 ]
。



1
胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系




胰岛素抵 抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性
降低
，
胰岛素的生物学效应下降
。
samuel
等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠
非酒精 性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素
，
并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关
，< br>提示胰岛素抵抗不
仅是首次打击也是二次打击
[7]
。
胰岛素抵抗与非 酒精性脂肪性肝病相关
，
这不仅在动物实验中得到了验证
，
最近的几个临床研 究亦发现几乎所有的
nafld
病人都既存在外周胰岛素抵抗又存在肝脏胰岛素抵抗
，
且不依赖
于糖尿病或糖耐量受损及肥胖
。
此外
，
nafld
中代谢综合征的组分如中心性肥胖
、
高血压
、
高甘油血症及
2
型
糖尿病的发生率甚高
，
nafld
被认为是代谢综合征的肝脏表 现
[8]
。
胰岛素在
nafld
发生中的作用与调节脂
肪生 成的转录因子
—
甾体调节元件结合蛋白
1(srebp
1)
有关。
括脂肪合成酶
(fas)
、
乙酰辅酶
a
羧化酶
(acc)
和
录因子
，
其过度表达可使
fas
、
acc
等的
是调节肝脏脂肪合成有关的酶
，
包
磷酸甘油酞基转移酶< br>(gpat)
等活性和表达的一个关键转
水平升高
，
从而导致
tg
含量升高
，
促进脂肪变性发生
。
的表达受胰岛素调节
[ 9]
。
胰岛素抵抗时
，
由于胰岛素对脂肪分解的抑制作用减弱
(主要与胰岛素对
脂蛋白脂酶合成的刺激作用下降有关
)
，
脂肪组织脂解大 于合成
，
储脂能力下降
，
从而造成脂肪的异位沉积
，
包括肝脏
、
肌肉和胰岛等
。
而肝脏的脂肪沉积使肝脏对额外的打击
(
如活性氧
)
易于发生更严重的肝细胞损伤
。
另
一方面，
胰岛素抵抗引起
ffa
增加
，
肝脏氧化应激水平增强
。
这主要是通过损伤线粒体及诱导微粒体过度表达
cyp2el
来实现的
。< br>ffa
水平升高不仅促进
nafld
发生
，
还可刺激胰岛β
细胞分泌胰岛素增多而产生或加重
高胰岛素血症
，
并使胰岛素介导的葡 萄糖摄取和利用降低及促使肝糖异生
，
使肝葡萄糖输出增加
，
进一步加重胰岛素抵抗
。
另一方面
，
异位脂质沉积
(
包括脂肪肝< br>)
亦可加重胰岛素抵抗
。
国内外均有研究表明使用胰岛素增
敏剂如二甲 双胍
、
罗格列酮可以改善脂肪肝患者的肝功能及降低甘油三酯
，
并有组织学改 善
。
美国
nairs
等
[10]
使用二甲双胍

治疗

脂肪肝患者三个月后
，
肝脏生化指标
、
肝组 织学炎症
、
坏死
、
纤维化及胰岛素敏感性
均有所好转
，但继续到六个月时
，
生化指标
、
胰岛素敏感性又出现反复
。使用罗格列酮治疗脂肪肝可以改善肝
脏组织学的临床实验也有报道
[11]
。