大便干燥怎么办甲状腺功能亢进和肝损害

2021年2月6日发(作者：治疗骨刺最好的药)






















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甲状腺功能亢进与肝损害

甲状腺 功能亢进症
(
甲亢
)
所引起的肝脏损害在临床上相当常见。据
Gur lek A
（
1
）
等观察，
60.5
％的甲亢病人在确诊原 发病时被发现至少有一项肝功能异常，
而
在台湾进行的一项前瞻性研究
（
Hu ang. MJ
等）
中，
这个比例更是高达
75.8
％
（< br>2
）
。
本文就甲亢合并肝脏损害作一综述。

甲状腺激素对肝脏的影响

甲状腺激素和肝脏之间关系密切。
血清甲状腺激素 浓度增高，
对肝脏功能和
胆汁代谢都可产生一定的影响。动物试验证实
(3
，
4)
，甲状腺激素可使肝脏重量减
轻，
肝糖原含量下降，
氧耗量增加 ，
其增加肝脏氧耗量的作用仅次于对心脏和横
膈膜。血清中过多的甲状腺激素可显著降低细胞色 素
P450
、谷胱甘肽水平及谷
胱甘肽
-S-
转移酶活性，
从而改变肝内相关酶的活性
（
5
，
6
）
。
T4能使
α
-
磷酸甘油脱
氢酶
(GPD)
的活力增强。甲状 腺激素可抑制肝内胆固醇的产生，促进肝内胆固醇
从胆道排泄或转化为胆汁酸，从而使血清胆固醇降低， 干扰胆汁酸代谢。此外，
甲状腺激素还能影响胆汁中胆汁酸盐的组成。
研究发现，
正常 鼠胆汁中的牛磺胆
汁酸占胆汁酸的
30
％左右，给予甲状腺素后，牛磺胆汁酸所占的比 例可上升至
60
％
-80
％。

甲亢时肝脏的改变

甲亢引起的肝脏损害多数呈亚临床状态。
不过，
少数病人也可出现黄疸、
腹< br>水、
凝血酶原明显延长、
肝硬化等严重情况。
这一情况多发生于甲亢控制不佳或
有心衰、
严重感染等患者。
至于甲亢严重度与肝损是否存在正相关，
目前还有 所
争论。

在血生化检查方面，
甲亢肝脏损害患者主要表现为
ALT
、
AST
、
ALP
、
γ
-GT
和胆红素升 高，
血清白蛋白下降
（
1
，
2
）
。其中，
以
ALP
升高最为明显，
ALT
次之。
白蛋白的下降与基础代谢率和 病程相关。不过，鉴于甲亢患者往往骨代谢旺盛，
成骨细胞和破骨细胞活性增加，
且体外试验证 实甲状腺激素有直接使骨吸收的作
用，因此，升高的
ALP
不仅仅来自肝脏，也来自骨 骼，它对肝脏的评价意义可
能不如
ALT
。
在严重肝脏损害时，
由于 病人血中甲状腺激素结合蛋白浓度的明显
改变，总
T4
水平并不能如实反映甲状腺功能 状态，此时，应监测游离
T4
和甲
状腺刺激素（
TSH
）以正确评估 甲状腺功能
（
7
）
。

甲亢病人肝脏损害的病理改变多种多 样，
根据尸检结果，
大体上可分为三大
类：
1
、急性退行性肝损害如 显著脂肪变性，中心性或局灶性肝坏死；
2
、局部或
弥漫性萎缩；
3
、
硬变。
这三种改变可同时存在。
其中以脂肪浸润最为常见。
Beaver< br>等人的研究表明，
甲亢患者出现肝脏脂肪浸润的比例可高达
87.8
％。
在病理切片
上，可出现肝细胞气球样改变，肝细胞坏死，残存肝细胞胆色素颗粒沉着，肝小



















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叶中央灶性坏死， 结缔组织增生，新生毛细血管出现，局部淋巴细胞、单核细胞
浸润，毛细胆管及
Kupffer
细胞增生等
（
8
）
。

发病机制

肝脏在甲状腺激素的转运、
代谢、
储存、
分泌以及活性的发挥过程中都起着
重要的作用，
而甲状腺激素水平对于维持肝脏正常功能及胆汁正常代谢也是不可
缺少的。
虽然甲亢引起肝脏损害的机制目前仍不是很清楚，
但高水平的甲状腺激
素在肝脏损害的发病中 所起的作用是毋庸置疑的
（
7
）
。
甲亢患者高甲状腺激素
（
T3
、
T4
）通过以下可能途径影响肝功能：
（
1
）高基础代谢率。它使内脏组织耗氧量
增加，而与此同时，内脏动脉血流并不增加，造成相对缺氧状态， 尤其是肝小叶
中央区域细胞供氧相对不足引起该区域坏死，使谷丙转氨酶（
ALT
）升 高，这与
临床上甲亢肝损病人肝穿刺活检结果相一致
（
8
）
。
（
2
）由于甲状腺激素大量分泌，
分解代谢亢进，肝糖原耗损，必需氨基酸和维生素 消耗过多，造成负氮平衡，蛋
白质缺乏，
营养不良而使肝细胞变性，
造成肝内胆汁瘀积 而引起
γ
-GT
和碱性磷
酸酶（
ALP
）升高。动物试验证 实
（
12
）
，甲状腺激素除可引起与剂量有依赖关系
的肝糖原含量降 低外，还同时引起剂量依赖性的肝胞液糖皮质激素受体（
GCR
）
数目增多，
Gurlek
等的研究进一步证实，甲亢患者
ALP
和
γ
-GT升高的比例分
别高达
44.2
％和
14
％，不过由于甲亢患者骨 代谢异常也可引起
ALP
升高，一定
程度上削弱了评价肝损的可靠性
（
2
）
。
（
3
）
甲状腺激素直接作用于肝脏，
包括 抑制
肝脏中葡萄糖醛酸基转移酶，
使胆红素和葡萄糖醛酸结合障碍，
进而影响胆红素< br>从胆汁中排泄，导致血中胆红素升高
（
2
，
7
）
。< br>
随着免疫学的飞速进展，
自身免疫机制在甲亢肝损中的地位日益引起人们的
关 注。目前认为，甲状腺疾病与肝脏疾病有着共同的发病基础，即自身免疫。研
究发现，
丙肝病毒 感染、
干扰素治疗等都可诱发甲亢
（
13
，
14
，
15
）
。
甲亢病人往往存
在特异性免疫调节缺陷，
其抑制性
T
细胞功能减弱，
B
细胞和巨噬细胞数目增多
（
16
，17
）
。
95
年，
Cathebras
PJ
等报道了第
1
例甲亢引起的肉芽肿性肝炎，后者的
进展与甲亢的严重程度平行发展，经 抗甲状腺药物治疗后好转
（
18
）
。从分子水平
来看，
Gr aves
病等甲状腺疾病和肝炎都存在着细胞因子的异常，
它们反应了特定
人群对某种 疾病的易感性，
比如，
目前已经证实，
HLA-A11
和
HLA-D R4
阳性的
病人，
甲亢合并肝损的比例可能更高
（
8,19
）
。
这为将来甲亢肝损易感人群的防治提
供了新的思路。

甲亢引起 肝损及其严重程度与甲亢引起的其它并发症也有密切关系，
如心功
能不全，休克等。通过病例分 析，
Fong
TL
等人
（
20
）
发现，甲亢和< br>/
或甲亢合并
CHF
患者都可出现严重的肝功能异常，包括重度黄疸、凝血酶原 时间延长等。
而合并心衰者，
出现肝功能异常的比例远比无并发症的甲亢病人多。
国内 资料也



















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证实了这一点
（
21
）
。

此外，甲亢可加剧其它 肝损药物的毒性作用，包括酒精、氟烷等。这可能与
甲亢引起细胞色素
P450
、谷胱 甘肽水平及谷胱甘肽
-S-
转移酶活性的显著下降有
关
（
5
，
6
）
。

诊断

甲亢肝损有时与甲亢合并病毒性 肝炎、
抗甲状腺药物引起的药物性肝炎不易
区分。甲亢合并病毒性肝炎主要有以下几种情况：< br>（
1
）病毒性肝炎和甲亢无关，
相互独立存在。这一类情况最为多见；
（
2
）病毒性肝炎引起甲亢。这是因为病毒
性肝炎主要通过免疫机制攻击人体，
与甲亢存在着共同的发病基础，
尤其是丙肝
病毒感染。
流行病学观察发现
（
9
）
，
慢性丙肝病毒感染的女性患者与甲状腺自身免
疫性疾病的发生 率正相关，
其中甲状腺机能亢进占了相当大的比例
（
7
）
；
（
3
）
干扰
素治疗的肝炎患者。
由于干扰素使机体免疫功能紊乱，< br>即使停药后，
仍有可能出
现甲亢症状
（
10
，
11< br>）
。
两者的鉴别要点：
1
、
甲亢合并病毒性肝炎患者多有明确 的流
行病学史，
如输血等；
甲亢所致的肝损多见于未进行正规抗甲状腺药物治疗或出< br>现各种并发症的患者。
2
、甲亢合并病毒性肝炎患者除甲亢的症状外，消化系统
食欲不振、厌食油腻等肝炎症状明显，而甲亢患者肝损症状一般较轻微。
3
、甲
亢合并 病毒性肝炎患者血清中肝炎病毒标志物阳性，
具有确诊价值；
同时，
这一
类患 者肝功能血清酶滴度也明显比甲亢肝损患者高。
4
、治疗上，一为保肝药物
为主，一为 抗甲状腺药物为主。

另一需要鉴别的是甲亢治疗过程中出现的药物性肝损。
后者多有 明确的抗甲
状腺药物服用史，
一般在治疗一个月后发生，
往往呈一过性；
肝损 症状也比较轻
微，但常合并出现皮肤搔痒、皮疹等过敏现象；血生化检查除了酶学异常外，还
可 见嗜酸粒细胞升高；停药后肝功能可恢复正常，再用再发。

由于误诊并非少见，
尤其 是甲亢肝损与甲亢合并病毒性肝炎这两种情况，
而
它们在治疗上大不相同，因此，临床医生在下 诊断前必须对病史作综合分析。

治疗与预后

由于体内甲状腺激素分泌过多 是肝脏损害的主要原因，
因此，
有效地控制甲
状腺功能亢进是预防、
治疗肝损 的关键。
临床上以内科药物治疗为主。
常规治疗
方案：
（
1
）注意休息，摄入足够的营养。
（
2
）停用一切肝损药物。
（
3）抗甲状腺
药物。常用者为硫脲类中的甲基及丙基硫氧嘧啶和咪唑类中的他巴唑及甲亢平。
丙基硫氧嘧啶是甲亢合并肝脏损害的首选药物，
开始可用
100~150mg
，
每
8
小时
一次，一旦病情得到控制，宜逐渐减少剂量，摸索一个合适的维持量。（
4
）
β
-
受体阻滞剂。
β
-
受体阻 滞剂如心得安能阻抑
T4
转化为
T3
，减少氧耗量与负氮
平衡，同时减慢心率，
减轻交感神经兴奋症状，
但不影响病程。
剂量可用
10~ 20mg
，



















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一日三 次。
暂不宜硫脲类药物治疗的病人，
可先用此类药物控制症状，
待病情控
制后 再选用其它手段治疗。
（
5
）保肝治疗。可同时服用维生素
B
族和维 生素
C
族。
（
6
）由于免疫因素在甲亢肝损的发病也起了重要作用， 因此，对于较为严重
的肝损病人，也可短期应用糖皮质激素治疗
（
18
），至于轻中度肝损患者，是否应
用糖皮质激素尚有争论。
（
6
）严格控制 心衰、感染等并发症。

甲亢肝损患者若诊断及时，
治疗积极，
预后良好。< br>一般在正规抗甲状腺治疗
3~6
个月后，肝功能全部恢复正常。


Arch Intern Med. 1984 Sep;144(9):1764-5.


PTU
致弥漫的间质性肺炎：咳嗽、劳力性呼吸困难、低氧血症发生于一
G raves'
病患
者
PTU
（
300
mg/day
）治疗
6
月后和另一
Graves'
病患者
PTU
（300
mg/day
）治疗
3
周后，胸片和支气管镜下肺活检显示弥漫 的间质性肺炎。植物血凝素转化淋巴细胞
受
PTU
高度刺激。停用
PTU、予以强的松龙治疗后症状和体征得到改善。

Propylthiouracil- induced diffuse interstitial pneumonitis.

Miyazono K, Okazaki T, Uchida S, Totsuka Y, Matsumoto T, Ogata E, Terakawa K,
Kurihara N, Takeda T.


1.

1947
年，首次报道PTU
的肝毒性副作用。
Livingston HJ, Livingston SF.
1947
Agranulocytosis and hepatocellular jaundice. JAMA. 135:422
–
425.

2
Characteristics of patients with propylthiouracil- associated hepatotoxicity


All cases (n
Survivors (n
= 28)

= 21)

Fatalities (n
= 7)


Age, yr (mean±

SD
)

Females/males (no.)

27.9 ±
17.1

24.7 ±
15.5

25/3

19/2

424 ±
200

3.7 ±
3.2

37.3 ±
19.2

4/1

433 ±
216

3.6 ±
4.5

Propylthiouracil
dose
at
presentation
with
426 ±
199

hepatotoxicity, mg/day (mean±

SD
)

Months
of
continuous
propylthiouracil
therapy
before hepatotoxicity (mean±

SD
)

Baseline liver function tests, no. of cases (%)

Normal

Abnormal

Not reported

3.6 ±
3.5


2 (7.1)

5 (17.9)

21 (75.0)


2 (9.5)

4 (19.0)

15 (71.4)


0 (0)

1 (14.3)

6 (85.7)




















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Table 4.
Prevalence of thyroid function test abnormalities and management of hyperthyroidism
at presentation with propylthiouracil hepatotoxicity


Survivors (n = 22)

Fatalities (n = 7)


Thyroid function tests, no. of cases (%)

Hyperthyroid

Normal

Hypothyroid

Not reported

Treatment of hyperthyroidism,
1
no. of cases (%)

Radioactive iodine

Propranolol

Methimazole

Oral iodide

Thyroidectomy

Not reported


5 (19)

8 (38.1)

1 (4.8)

8 (38.1)


2 (28.6)

1 (14.3)

0 (0)

4 (57.1)


12 (54.5)
2

10 (45.5)

3 (13.6)

4 (18.2)

1 (4.5)

7 (31.8)


0 (0)

4 (57.1)

0 (0)

1 (14.3)

0 (0)

3 (42.9)

1
Patients may have received more than one form of therapy.


P

< 0.05 compared to fatalities, by Fisher’s exact test.

131
2
No patient who died received

I. The timing of
131

I
ranged from 1
–
15 weeks (mean, 32 ±
8
131
days) after
presentation with hepatotoxicity. Ten of the 12 patients who received
were treated before the hepatic function test abnormalities
resolved.

I therapy
据估计
ATD
相关的肝毒性发生率小于
0.5 %
；
PTU
相关的肝毒性发生于各个年龄；女性居多；
发生肝毒性的
PTU
剂量与疗程范围甚广；肝活检示非特异的肝细胞坏死；
ATD
致肝毒性的机制< br>尚不明了，部分是由于机体对
PTU
产生免疫反应。

在暴发性肝功能 衰竭中，一些早期预后因素与生存率低（
<20%
）有关，其包括病人年龄
(<11
和

>40 yr)
、脑病发生前黄疸延续时间
(>7 days)
、血清胆红素浓度
(>300 ?
mol/L)
、凝血酶原时
间
(>50 s)
。

在对
PTU
所致肝毒性病人进行严密的临床和实验室观察的基础上
（因为停用
PTU
后肝功能衰竭
仍可发展），应考虑肝移植。脑病、低凝血酶原血症、肝肾综合征对肝移 植不利。血浆置换、用
血流灌注法血透可有效地纠正凝血障碍和脑病，为恢复肝功能或进行肝移植创造时 机。




















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因TT
4
受甲状腺激素结合蛋白、血清胆红素（降低
T
4
与甲状腺 激素结合蛋白的亲和）、甲状腺
功能正常性病变综合征的影响，所以检测
FT
4
才能真正反映患者甲状腺功能状况。

病人接受
131
I
治疗比 未接受治疗者较少发生严重的肝毒性。治疗应在做腹部
CT
（如果需要碘造
131影剂）或因甲状腺毒症需碘化物治疗前进行。
碘化物可在
甲亢症状；肝酶正常后也可使用< br>MMI
。

I
治疗
1
周后服。
心得安可用于 控制
肝毒性出现后可单独使用碘化物。在多数病人，
114 mg
碘化物在

7
–
14
天内对甲状腺激素的产
生最大的抑制，作用持续
1 ~50
天。但通常与
ATD
合用，碘化物也可加重甲状腺毒症状况。

继往肝功能正常的甲亢病人中，
高达
72%
者至少伴有
1
个肝酶指 标的升高。
以
AKP
升高最常见，
转氨酶升高是由于甲状腺毒症导致的肝脏的 氧耗增加，而肝血流代偿不足。

已报道
MMI
所致肝毒性
21例，死亡
3
例（
14%
），死亡率与
PTU
比较无显著 差异。
MMI
所致
肝毒性患者的肝活检更多表现为胆汁淤积。

Table 5.
Summary of recommendations for management of propylthiouracil hepatotoxicity

1.
尽管肝酶研究无法预测哪些病人将发生肝毒性，
但肝酶基值的测定可作为治疗过 程中
发生肝脏疾病的参考。

Although liver enzyme studies may not predict which patients will
develop hepatotoxicity, baseline studies may serve as a reference value if signs of liver disease
develop during the course of therapy.

2.
治疗过程中出现明显的肝酶异常时，需停用
PTU
，并寻找引起肝并的潜在因素。
Significant liver enzyme abnormalities detected during the course of therapy require prompt
discontinuation of propylthiouracil as well as a search for any other potential sources of liver
disease.

3.
怀疑有肝毒性的病人需密切随访，因为肝功能障碍在停用
PTU
后仍有进展。
Patients
with
suspected
hepatotoxicity
require
close
clinical
follow-up
because
liver
dysfunction
can
progress despite discontinuation of propylthiouracil.

4.
对是否需要肝移植的早期认识可能提高生存。
Early
recognition
of
the
need
for
liver
transplantation may improve survival.

5.
甲状腺状态的判断需结合临床检查和
FT
4
水平，因为高胆红 素血症可负向干扰
TT
4
水
平。
Thyroidal status must be determined by a combination of clinical examination and free T
4

levels because hyperbilirubinemia can adversely affect the interpretation of total T
4
levels.

6.
进一步用放射性碘治疗甲亢，随后配以碘化物可能缓解甲亢的恶化。
Prompt treatment
of the underlying thyroid disease with radioactive iodine followed by iodide may diminish the
chance of clinical deterioration from persistent hyperthyroidism.

7.
即使 肝酶恢复正常仍不能再次用
PTU
，因为它的肝毒性存在自身免疫的本性。
Propy lthiouracil
should
not
be
reinstituted
even
after
the
resolution
of
liver
enzyme
abnormalities due to the possible autoimmune nature of its hepatotoxicity.




















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