右眼皮跳是什么意思原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识 (2015)

2021年2月6日发(作者：滑石)

原发性胆汁性肝硬化
(
又名原发性胆汁性胆

管炎
)
的诊断和治疗共识
(2015)



中华医学会肝病学分会

中华医学会消化病学分会

中华医学会感染病学分会

20 15
年
10
月

















目录


一、概述

二、流行病学

三、自然病史


四、临床表现

五、实验室、影像学及病理学检查


六、诊断

七、
PBC
的治疗

八、特殊情况

九、筛查及随访

十、问题和展望

十一、参考文献

一、概述


原发性胆汁性肝硬化
(primary biliary cirrhosis
，
PBC)
是一种慢性肝内
胆汁淤积 性疾病。其发病机制尚不完全清楚，可能与遗传背景、感染及环境等
因素所导

致的异常自身免疫有关。
PBC
多见于中老年女性，最常见的临床表现
为乏力和

皮肤瘙痒；其病理特点为进行性、非化脓性、破坏性肝内小胆管炎，
最终可发展

至肝硬化。而血清抗线粒体抗体
(antimitochondrial antibody
，

AMA
）阳性，特别

是
AMA-M2
亚型阳性对本病诊断具有很高的敏感性和特异性。
目前，熊去氧胆酸（
ursodeoxycholic acids
，
UDCA)
仍是唯一经随机对照临床
试验证实治疗本病

安全有效的药物。


为进一步规范我国
PBC
的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会、消化病学

分会和感染病学分会共同组织国内 有关专家制订了《原发性胆汁性肝硬化
(
又名

原发性胆汁性胆管炎
)
诊治共识》

。本共识旨在帮助医生认识
PBC
的临床特点，

以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。

本共识采用“推荐意见分级的评 估、制定和评价（
GRADE
）”系统，对推荐

意见的证据质量
(
见表
1)
和推荐强度
(
见表
2)
进行分级。


表
1 GRADE
系统证据质量及其定义


证据级别

定义

高质量
(A)
非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不
可能改变该估计效应值的可信度。< br>
中等质量
(B)
对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值 ，
但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估
计效应值的可信度。

低质量（
C
）

对估计的效应值的确信程度有限：

估计值与真买值可能大
不相同。

进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。

极低质量
(D)
对估计的效应值几乎没有信心：

估计值与真实值很可能

完全不同。对效应值的任何估计都很不确定。

表
2 GRADE
系统推荐强度等级

推荐强度

具体描述

强推荐（
C1
级
)
明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利


弱推荐
(2
级
)
利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当


值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断且经过熊去氧胆酸的规范治疗，
则大部分患者不一 定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名

称中的“肝硬化”往往给患者带来很大的精神负担及工作、

生活和社交等方面
的困

扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性 胆汁性肝硬化”更名
为“原发性胆汁性胆管炎”(primary biliary cholangitis，
PBC)[1]
；由于
目前原发性胆汁性胆管炎这一名称 尚未被广泛接受，因此共识仍采用“原发性
胆汁性肝硬化”这一名称，但建议今后逐步推广使用“原发性 胆汁性胆管炎”
这一诊断。


二、流行病学

PBC
呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道的本病的年发

病率为
(0.33-5.8/10
万）

，患病率为
(1.91-40.2 /10
万
)
，其中发病率最高
的是北美和北欧国家
[2]
。不同文献报道的发病率及患病率有明显差异，这可能与种族、研究方法学、流调时间及医疗水平等多种因素有关。

以住认为
PBC
在我国极为少见，然而随着对本病认识的逐渐加深以及抗线粒体抗体检测的普
及，文献报道 PBC
病例数呈快速上升趋势。
2003
年上海学者报道
[3]
，在

5011
例体检人群中，
8
例
AMA-M2
阳性
(0.16%)
，最终
3
例患者确诊为
PBC
。

2010
年广州学者报道
[4]
，在健康体检人群中
PBC
的患病率为
49.2/10
万，
其中
40
岁以上女性的患病率为
155.8/10
万，并不低于国外文报道；这些研
究均提示，
PBC
在我国并不是少见疾病，需要引起广大临床医师的重视。

三、自然病史

PBC
的自然史大致分为四个阶段
[5]
。
第一阶段为临床前期：
AMA
阳性，但

生化指标无明显异常。
第二阶段为无症状期
：主要表现生 化指标异常，但没有
明

显的临床症状。
第三阶段为症状期：
患者出 现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。
从症

状出现起，平均生存时间为
5-8
年
[6]
。有症状患者的门脉高压相关并发
症
10
年

内发生率为
10- 20%
，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲
张时，预后较差，
3
年的生存率仅为
59%
，第一次出血后
3
年生存率约

46%[7]
。
第四阶段为失代偿期
：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病 等临床
表现。此阶段以胆红素

进行性升高为特点，

当胆红素达到
2mg/dl
时，

平均
生存时间为
4
年，

达到
6 mg/dL
，

时，标志着患者进入终末阶段，平均生存
时间为
2
年。
UDCA
的应用可显著改变
PBC
的自然病史，尤其是对
UDCA
生
化应答较好的患者，与年龄、性别相匹配的健康人群的寿命相似。
Pares
等
[8]
对
192
例经
UDCA
治疗的患者随访
1.5-14.3
年
(
中位随访时间
7.5
年
)
，其
中
117
例生化应答的患者生存率与健康对照人群的生存率无明显差异；

而应
答欠佳者的远期生存率

则低于健康对照人群。

随后法国
Chopechot
等
[9]
通
过对
292
例
PBC
患者长期随访

也发现，对
UDCA
有生化应答的患者生存率与
健康对照人群无明显差异。此外，

一项包含了
7
个随机临床研究
1038
例患
者的荟萃分析也表明
[10]
，
UDCA
可降低死亡或肝移植的发生率。


四
.
临床表现

PBC
早期患者，大多数无明显临床症状。有研究表明约
1/3
的患者可长期
无任何临床症状，

但是大多数无症状患者会在
5
年内出现症状。乏力和皮肤
瘙痒是最常见的临床症状。此外，随着疾病的进展以及合并其他自身 免疫性疾
病，也可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现。
[11]
4.1
常见临床表现

4.1.1
乏力

乏力是
PBC
最常见的症状，可见于
40-80%
的患者。乏力可
发生在
PBC
的

任何阶 段，与组织学分期及肝功能损害程度无相关性。可表现
为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、

社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从
而导致了生活质量的

降低。另有研究表明乏力是
PBC
患者死亡的独立预测因
素
[12]
。

4.1.2
瘙痒

瘙痒可见于
20-70%
的
PBC
患者，约
75%
的患者在诊断前即
存在皮肤瘙痒。

可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后较重，或因接触
羊毛、其它纤维制

品、热或怀孕而加重。

4.1.3
门脉高压

疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，
如腹水、食管胃底静

脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门脉高压也可见于疾病
早期，即在肝硬化发生

之前就出现门脉高压症。

其发病机制可能与门脉末枝
静脉闭塞消失，导致结节再

生性增生有关
[13]
。

4.2
胆汁淤积症相关表现

4.2.1
骨病
PBC
患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很
容易通过补

充钙和维生素
D
而纠正。
PBC
患者骨质疏松发生率显著高于年龄、
性别相匹配

的健康人群。文献报道
PBC
患者骨质疏松的发生率在
14-52%
，骨
量减少发生率

在
30-50% [14]
。绝经后老年女性、体重指数低、肝纤维化程度
严重、病程长、病

情重的患者骨质疏松发生率更高。

4.2.2
脂溶性维生素缺乏

虽然
PBC
患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收
不良，但临床上脂溶性维

生素
A
，
D
，
E
和
K
的明显缺乏并不常见。维生素

A
、
D
、
B
和
K
水平的降

低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶
原活力降低等。

4.2.3
高脂血症
PBC
患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油 三
-
酯均可升
高，典型表现为高密

度脂蛋白胆固醇升高。目前尚无证据表明它可增加动脉粥
样硬化的危险性
[15, 16]
。

通常并不需要降脂治疗，

但当患者存在其他心血
管危险因素时，

在适当的监测下，

应用他汀及贝特类药物也是安全的。
4.3
合并其他自身免疫性疾病的表现
PBC
可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥
综合症最常见。

此外，还包括自身 免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板
减少症、溶血性贫血和系统性硬化等，并表现出 相关的症状。


五、实验室、影像学及病理学检查


5.1
生化检查

胆汁淤积为
PBC
典型的生化表现。
ALP
是本病最突出的生
化异常，
96%
的

患者可有
ALP
升高，通常较正常水平升高
2-10
倍，且可见于
疾病的早期及无症状患者。血清

γ
-
谷氨酞 转肽酶（
γ
-GT)
亦可升高，但易受
酒精、药物及肥胖等因素影响。
ALT
和
AST
通常为正常或轻至中度升高，一般
不超过正常上限值的
5
倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步
检查以除外其他病因。

5.2
自身抗体

血清
AMA
是诊断
PBC
的特异性指标，尤其是
AMA-M2
亚型
的阳性率为
90-95%
。但
AMA
阳性也可见于其他疾病，如
AIH
患者
[17]
或其他
病因所致的急

性肝功能衰竭
(
通常一过性阳性
)[18]
。此外，
AMA
阳性还可见于
慢性丙型肝炎、

系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋
巴瘤等疾病。

除
AMA
外，

有研究证实抗核抗体
(antinuclear antzbodies,
ANA)
也是诊断
PBC
的重要标志。大约
50%
的
PBC
患者
ANA
阳性，尤其是在

AMA
呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对
PBC
较特异的抗核抗体包括：抗

Sp100
、抗
Gp210
、

抗
P62
、抗核板素
B
受体；在
ANA
阴性的
PBC
患者中，
约
85%
有一种或一种以上的抗体阳性
[19]
。此外，关于抗
SOX13
抗体、抗

SUMO-1
抗体、
SUMO-2
抗

体等抗体在
PBC
诊断中的价值也有报道
[20]
，但诊
断价值仍需进一步验证。
ANA
不仅在诊断中具有价值，

对疾病进展的预测也有
一定帮助。

有研究表明抗
GP210
抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素，

而抗
着丝点抗体与门脉高压的发生相关
[21,22]
。


5.3
血清免疫球蛋白
M(IgM)
升高

血清免疫球蛋白
M
升高是
PBC
的实验室
特征之一。
IgM
可有
2-5
倍的升高，甚至更高；但是
IgM
升高可见于多种疾
病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病

等，因此缺乏诊断特异性。

5.4
影像学检查

有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗
阻。如果诊断不确

定，尤其是
AMA
阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检
查结果可疑者 ，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他
大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一 种评估
PBC
肝纤化程度的无创性检查
手段。

5.5
肝组织学
AMA
阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组织
活检对诊断并非必须。但是，对于
AMA
阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，
需 行肝穿刺活检病理学检查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等
病因。此外，

肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。
PBC
的基
本病理改变为肝内
<100
μ
m
的小胆管的非化脓性破坏性胆管炎，导致小胆管进
行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、

肝纤维化，

最终可发展至肝硬化。

Ludwig[23]
将
PBC
分为
4
期：

Ⅰ期：

胆管炎期。

汇管区炎症，

淋巴细胞
及浆细胞浸润，

或有淋巴滤泡形成，

导致直径
100
μ
m
以 下的间隔胆管和叶
间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变
(F lorid duct lesion)
，是
PBC
的特征性病变。可见于各期，但以Ⅰ期、Ⅱ期
多见。

Ⅱ期：汇管区周围炎期 。小叶间胆管数目减少，有的完全被淋巴细胞及
肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入临近肝实质，形成局 灶性界面炎。随着小
胆管数目的不断减少，汇管区周围带细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生，

常伸入临近肝实质破坏肝细胞，

形成细胆
管性界面炎，

这些改变使汇管区不断扩大。

Ⅲ期：进行性纤维化期。汇管区
及其周围的炎症、纤维化，使汇管区扩大，

形成纤维间隔并不断增宽，

此阶
段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。
< br>Ⅳ期：肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周围带肝细胞胆
汁淤积，可见毛细胆 管胆栓。
[24]

六、诊断


诊断要点：

(1)
以
中年女性
为主，其主要
临床表现为乏力、皮肤疹痒、黄疸、 骨质疏松和
脂溶性维生素缺乏，

可伴有多种自身免疫性疾病，但也有很多患者没

有明显
的临床症状。

（
2
）生化检查：
ALP
，
GGT
升高最常见：
ALT
，
AST
可

轻度上升，通常为
正常值上限的
2-4
倍。

（
3
）免疫学检查：免疫球蛋白的升高以
IgM

为主。
AMA
阳性
是最具诊断价
值的实验室检查。
AMA
有九种类型，其中

以第
2
型
(M2)
最具特异性。

(4)
影像学检查：

对所有胆汁淤积病人均应进行肝胆系统的超声检查。超声
提示胆管系统正常且
AMA
阳性的病人，不需要进行胆管成像即可诊断
PBC
。

(5)
肝组织活检：
AMA
阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组
织活检对诊断并非必须检查。


推荐意见


1.
病因不明的
ALP
和
/
或
GGT
升高，建议常规检测
AMA
或
AMA-M2
（
A1
）

。

2.
对于
AMA
或
AMA-M2
阳性的患者，肝穿刺活检并非诊断所必须的检查。但

是
AMA/AMA-M2
阴性患者，或者临床怀疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非
酒

精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活检协助诊断
(C1)
。

3.
如果符合下列三个标准中的两项则可诊断
PBC (Al) (1)
反映胆汁淤积的生
化指标如
ALP
升高。
(2) AMA
或
AMA-M2
阳性。
(3)
血清
AMA/ AMA-M2
阴性，
但肝穿刺病理符合
PBC
。

4.
肝脏酶学正常的
AMA
阳性者应每年随访胆汁淤积的生物化学指标
(C2)
。


七、
PBC
的治疗


7.1
基础治疗

目前熊去氧胆酸

（
Ursodeoxycholic Acids, UDCA)
是目前唯一
推荐的治疗
PBC
的药物
[25]
。其主要作用机制为促进胆汁分泌、抑制疏水性