嘌呤高lncRNA调控骨关节炎软骨退变的机制共9页

2021年2月6日发(作者：胃病症状)
lncRNA
调控骨关节炎软骨退变的机制



骨关节炎 （
osteoarthritis
，
OA
）是生物力学与生物因素相互影响，
主要包括关节周围的力学环境、自身激素的代谢水平、软骨细胞的凋亡、
相关细胞因子，及基质 金属蛋白酶（
MMPs
）
，引起关节生物力学紊乱而产
生的病变。其病理是一 种生物学重建的过程，表现为关节软骨退行性病变
和关节边缘、软骨下骨骨质增生，目前缺乏有效的治疗 手段
[1]
。
OA
生物
化学上的特征主要是软骨基质中的可聚蛋白聚 糖含量减少，其浓度、组成
比例和分子链出现变化，胶原纤维减少和排列发生异常，大分子物质的合成和降解增多。
长链非编码
RNA
（
lncRNA
）
是 长度超过
200
个核苷酸的
RNA
分子，不能编码蛋白质，但能在
R NA
水平上行使功能、进行基因调控和表
观遗传修饰，其在软骨基质的生成和代谢、滑膜炎、软 骨细胞自噬及凋亡
中具有重要的调控作用
[2]
。本文通过查阅国内外相关文献，初步 探讨
lncRNA
调控关节软骨退变的机制，
为
OA
的治疗和研究提 供一个新的方向。




1 lncRNA
的生物功能与特点




lncRNA
是非编码
RNA
的一个亚类，长度超过
200 nt< br>，具有跨物种的
低保守性、组织特异性表达等特点，并非没有具体功能
[3-4]
。
lncRNA
基
因在基因组内有不同的位置，
可分为位于内含子区的lncRNA
、
基因间区的
lncRNA
、天然反义链
lncR NA[5]
。
lncRNA
除了没有开放阅读框外，其他结
构与
mR NA
相似，其一级序列保守性较弱，但二级、三级结构为高度保守
的区域，它可以借助不同的结 构来发挥各种功能，通过折叠成独特的空间
构象，并与
RNA
、
DNA
以及蛋白质进行生化作用，调控基因表达，对特定
功能的发挥具有重要意义
[6]
。
lncRNA
空间结构的稳定性较低，可迅速产
第
1
页

生调节作用，为机体提供较蛋白质而言更为灵敏的调控。人类基因组中具
有编码蛋白质功能的不 到
2%
，而高等真核生物基因组中约
91%
的序列，在
生物体生长发 育的各个阶段转录成为非编码
RNA[7-8]
，
lncRNA
在调控骨关节软骨退变的过程中发挥的重要作用，是医学界研究的热点问题
[9]
。




2 lncRNA
对关节软骨退变的调控




核内
lncRNA
与细胞质内
lncRNA
作 用机制不同，因碱基互补配对，核
内
lncRNA
通过顺式作用（对邻近基因）及反式 作用（远端位点）影响蛋
白质与核酸的相互作用，抑制或者促进靶基因的表




达
[10]
。细胞质内
lncRNA
与相同染 色体位点以及独立基因座的转录
物互补，通过碱基配后，能对其进行翻译调控。
lncRNA< br>还能通过竞争性内
源性
RNA
（
ceRNA
）即
mi RNA
海绵，发挥调控作用
[11]
。
lncRNA
能够作为
信号、诱饵、引导、支架，参与基因的调控，具体调控机制主要分为四个
方面，其可能通过调控转录因 子、转录过程、对
miRNA
和
mRNA
进行转录
后的调控，以及对 细胞核结构进行调控，完成对关节软骨退变的调控。




lnc RNA
通过转录因子进行调控：
lncRNA
与转录因子结合后，可以提
高转 录因子对目标
DNA
片段的亲和力，
促进下游基因转录。
lncRNA
也可以
抑制转录因子与
DNA
的结合，导致下游基因转录被抑制，如
lnc RNA GASS
（
growth arrest-pecific 5
）




和
PANDA
（
promoter of CDKN1A antisense
）可与




转录因 子直接结合，
竞争性抑制转录因子结合
DNA
靶序列。
lncRNA
还
可以抑制转录因子向核内穿梭，从而抑制下游
?D
录过程。




lncRNA
对转录过程进行调控：
lncRNA
与< br>RNA
聚合酶Ⅱ结合后，抑制
第
2
页

RNA< br>聚合酶与
DNA
结合的生物功能，
产生抑制转录的作用，
如
l ncRNA
Airn
能直接干扰转录激活，使胰岛素样生长因子
2
受体（< br>IGF2R
）表达沉默。
lncRNA
通过结合编码基因的上游启动子区域，< br>干扰转录前起始复合体的生
成，对转录进行抑制。



< br>lncRNA
对
miRNA
和
mRNA
进行转录后的调控：< br>一些
lncRNA
可利用细胞
内的剪切作用，产生非成熟
miRNA< br>，部分
lncRNA
是
miRNA
的前体或宿主
[12]。
lncRNA
竞争性结合
miRNA
，由此减少
miRNA< br>与靶向
mRNA
结合，此
过程称为
lncRNA
诱导的
miRNA
沉默。
lncRNA
也能竞争性结合
mRNA
，与特< br>异性
mRNA
的
5'
端结合，促进
mRNA
结合翻译 因子，从而促进
mRNA
翻译。
lncRNA
与特定
mRNA
的
3'
端特异性结合，降低
mRNA
稳定性并促进
mRNA
降
解，抑制
mRNA
功能，从而达到调控软骨退变的目的
[13]
。




lncRNA
对细胞核结构进行调控：
lncRNA
可以形成染色质复合体，对
组蛋白进行修饰，抑制或加强修饰过后染色质区域的转 录活性。真核生物
的细胞中
DNA
和组蛋白形成八聚体，
在此状态下的
DNA
无法执行转录功能，
lncRNA
在核小体的重塑过程中，
影响DNA
从核小体上松解，
参与了转录的
调控。在细胞分裂间期，
lncR NA
通过亚核结构域，也对转录产生影响。




2.1 lncRNA
调控软骨细胞功能的机制

软骨细胞是软骨中唯一存在的
细胞， 软骨细胞分布在软骨基质中，对软骨的完整性及软骨的负重功能发
挥作用，其增殖、凋亡、自噬、分泌等 功能对
OA
进程影响较大。正常情
况下，软骨细胞的凋亡与增殖有序地进行，若过度凋 亡，则将破坏内环境
稳态，使软骨功能下降
[14]
。
lncRNA
与软骨细胞关系密切，如
1ncRNA
HIT
表达变化会影响软骨细胞分化功能，
lncRNA HOTAIR
敲低后可抑制
MMP-1
、
第
3
页

MMP-3
、


MMP-9
生成，还能明显降低软骨细胞凋亡，其为炎性因子
与软骨破坏之间的桥梁。
lncRNA Dn m3os
影响软骨细胞的增殖及分化，是
维持软骨细胞的新陈代谢、保证软骨细胞分化的物质基 础。而
PACER
、
CILinc01
、
CILinc02
在
OA
软骨细胞内表达显著异常，其参与了软骨细胞
的炎症反应。各种炎症因子作用于 软骨细胞，导致软骨细胞代谢、分泌紊
乱，软骨细胞大量减少，成骨和破骨的平衡被打破。
ln cRNA
DANCR
能提升
白细胞介素
-6
（
IL-6< br>）




和肿瘤坏死因子
-
α（
TNF-
α）的表达。
IL-6
可以激活淋巴细胞，进
而调节免疫功能，诱导 炎症反应，以致软骨细胞增殖能力减退。
TNF-
α
为
巨噬细胞产生的促炎因 子，与多种
IL
表达呈正相关，其能促进软骨细胞
释放一氧化氮、
MMPs< br>、血管性血友病因子裂解蛋白酶（
ADAMTS
）等炎症因
子，参与
O A
的发展。
lncRNA HOTTIP
为
HOXA
基因远端转录本 的反义
RNA
，
借助弯曲及成环而接近
HOXA
基因簇其他位点，吸 引
KMT2A/MLL
复合体，
推动
H3K4me3
在
HO XA
基因簇中定位，使染色质活化，增进同源异形基因
的表达
[15]
。整合 素
α1
是位于软骨细胞上的跨膜受体之一，具有介导细
胞内外信息传递的作用，也是软 骨内成骨过程中的正向调节蛋白，在
OA
患者的关节软骨中
HOTTIP
的表 达上调，
HoxA13
的表达下调，整合素
αl
的合成受到抑制，关节软骨退 变速度加快
[16]
。随着
OA
病情的发展，含
有大量的细胞内丝状 物和溶酶体样结构的软骨细胞渐渐取代正常软骨细
胞，软骨细胞受损后不能继续分泌胶原纤维，修复功能 减弱，导致关节软
骨进一步退变，表面呈裂隙性磨损、糜烂、形成溃疡，而外力作用会加重
这一 过程，最后因反复摩擦，软骨表面破坏，软骨下骨显露
[17]
。


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页