曹艳萍金属抗癌药物的应用与发展

2021年2月6日发(作者：达喜的作用和功效)
金属抗癌药物的应用与发展


摘要：
癌症是二十世纪以来人类健康 的主要杀手，
而生物无机化学领域研究的金
属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，
并且显示出了良好的发展前
景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，< br>并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。


关键词
：金属抗癌药物

铂类药物

非铂类药物

设计策略


生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。
研究发 现，
许多金属配合物
如铂、
锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，
并 且不同配合物对不同形
式的癌症的作用具有一定的选择性。
因此，
通过对其作用机理和 构效关系的研究，
设计合成高效、
低毒的金属抗癌药物，
可为临床上化疗法治疗癌症开 辟一条新的
途径。

金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，
以顺铂为 代表的铂类抗癌药
物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。


1

铂类抗癌药物的应用研究

自美国密执安州立大学教授
B Rosenberg
和
V Camp
发现顺铂具有抗癌活性
以来，
铂 族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。
顺铂和卡铂已成为癌
症化疗不可缺少的药物。
1995
年
WHO
对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综
合评价（疗 效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或
有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗 方案的
70-80%
。


1.1
第一代铂族抗癌药物——顺铂（
Cisplatin
）


顺铂
（
Cisplatin
）
是顺式—二氯二氨合铂
（Ⅱ）
的简称，
分子式是
cis
—
Pt[
（
NH
3
）
C1
2
]
，相对分子质量为
300
。其结构式为：
1
/
8

顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛 使用。它在
l9
世纪末就被合
成出来，
60
年代
Rosen berg
和
Van
Camp
发现它具有抗癌活性，于
1978年首先
在美国批准临床使用，
并迅速成为治疗癌症的佼佼者
（现在临床采用的联合 化疗
方案中，
70
—
80
％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌 症的首选药物之一）
[1]
。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺 癌、恶性
骨肿瘤、
淋巴肉瘤等等。
顺铂是第一个无机抗癌药物，
它不但对癌症 的治疗带来
了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。


但早期由于顺铂具有肾毒性、
胃肠道反应、
水溶性差、
耳毒性以及交叉抗药< br>等缺陷，使其应用受到限制。直到
1976
年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其
肾毒性以及通过服用
5
—
HT
，受体拮抗剂
ondansetro n
来减轻恶心呕吐的症状，
才使顺铂应用逐渐广泛起来。







各国研究人员先后合成
2000
多种铂类 配合物并进行筛选，研究发现：当配
体被较大的有机基团取代时，
顺式和反式铂的配合物都具有 抗肿瘤活性。
也就是
在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学 活
性。


1.2
第二代铂族抗癌药物——卡铂（
Car boplatin
）和奈达铂（
Nedaplatin
）

卡铂是< br>1
，
1
—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英
国 癌症研究所以及
Johnson
Matthey
公司合作开发的第二代铂族抗癌药物 。分子
式是
Pt
（
NH
3
）
2
CBDCA
。其结构式为：


卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方 面的应用很有价
值。卡铂具有：
（
1
）化学稳定性好，溶解度比顺铂高
16
倍；
（
2
）毒副作用低于
2
/
8 顺铂，
主要毒副作用是骨髓抑制，
通过自身骨髓移植和采用克隆刺激因子可防止
对 骨髓的毒副作用；
（
3
）作用机制与顺铂相同；
（
4
）与非 铂类抗癌药物无交叉耐
药性，可以与多种抗癌药物联合使用
[2]
。

奈达铂
(Nedaplatin)[
顺式
-
乙醇酸
-
二氨 合铂
(
Ⅱ
)]
，
是本盐野义制药公司开发的
又一个第二代铂 类抗肿瘤药物，
1995
年在日本首次获准上市，用于治疗头颈部
肿瘤、小细胞和非小 细胞肺癌、食道癌、膀胱癌、子宫颈癌等。其毒性谱与顺铂
不同，剂量限制性毒性为骨髓抑制所致的血小 板减少，骨髓抑制的发生率为
80
％，血液学毒性较顺铂高，肾毒性和胃肠道副反应有所降低< br>[3]
。


2

新型铂类抗癌药物的研究和应用

2.1
乐铂（
Lobaplatin
）

乐铂（
Lobaplat in
）全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂（Ⅱ）
，其结构式为：


乐 铂是由德国爱斯达制药有限公司开发研制的又一个第三代铂类抗肿瘤药
物。研究表明，该药的抗肿瘤效果 与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用
与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药。目前，正在进行乐铂加
5
—氟尿嘧啶联合治
疗食道癌的临床实验，预计不久乐铂将获准上市
[4]< br>。


2.2
奥沙利铂（
Oxaliplatin
）

奥沙利铂（
Oxa liplatin
）是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。
全称是草酸—（反式—< br>L
—
1
，
2
—环已二胺）合铂，是一个十分稳定的化合物，< br>在水中溶解度为
8mg/ml
，介于顺铂与卡铂之间
[4]
。其结构式 为：


3
/
8
奥沙利铂活性与顺铂相似。
在一组小鼠白血病模型中，
其抗肿瘤活性优于顺
铂，
对耐受顺铂的白血病模型
L1210/DDP
也表现出活性，
呈现良好的研究前景。
实验研究表明，
奥 沙利铂对大肠癌、
卵巢癌以及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细
胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均 有显著的抑制作用。由于奥沙利铂在治疗中、
晚期结（直）肠癌中有很好的效果，而结（直）肠癌为几大 死亡率最高的癌种之
一，所以奥沙利铂的市场前景十分广阔。


2.3
舒铂
(Sunpla)
舒铂
(Sunpla)cis-[( 4R
，
5R)-4
，
5-
双
(
氨甲基
)- 2-
异丙基
-1,3-
二氧戊环
](
丙二酸
)
铂， 与顺铂及卡铂相比，舒铂具有毒副作用小、抗肿瘤谱广、抗肿瘤作用强、水
溶性好、不易产生耐受性等优 点
[4]
。



3

其他金属抗癌药物

3.1
钌、铑类配合物

钌类配合物 是国际上公认的最具发展潜力的抗肿瘤药物圈，
是继铂之后最有
希望成为活性高、
毒性 低的金属之一回。
目前已有上百种钌的配合物被合成出来。

1987
年Keppler
合成了
ICR
，
在体内的抗肿瘤试验取得了令人惊喜的结 果
[5]
，
如对
P388
白血病的最佳
T
／
C
值达
1
94
，对
Walker256
肉瘤的最佳T
／
C
值达
230
。另外还对
B16
黑色素瘤 、
Scromal80
腹水癌、
Ehrlich
腹水癌、
MAC15 A
直
肠癌以及鼠结肠癌都有很好的效果。

Alessio
于
1998
年合成
NAMFA
，它是第
1
个进入临床的钌配合物[6]
。
1999
年在阿姆斯特丹的癌学会进入
I
期临床试验，
后又进入Ⅱ期临床实验。
它对肺癌、
MCa
乳腺癌等的转移表现出特别的活性 ，但在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力
较差，在体外也不表现出活性。

KP1019
是继
NAMFA
之后第
2
种进入临床试验的钉配合物
[5]
，对原发性直
肠癌和
Lewis
肺癌显示出突出的活性，对
P388
体系的最佳
TIC
值为
160
，对
Stockholm腹水癌的最佳
TIC
值为
250
。现在正在进行
I
期临 床试验，效果很好，
有望进入下一期的临床实验。





到目前为止铑的配合物只对有限的几种肿瘤有抗癌活性。
Mer-[RhCl
3

4
/
8