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抗癌药物的研究与发展
陆志红
罗伯特·巴
.
·戴安修
美国伯明翰阿拉巴马大学药理与毒理学系、临床药理学部
癌症是当今世界上大多数国家的主要死因之一。
尽管到目前为止已有数十种化疗或辅
助抗癌药物可以用于临床治疗,但大多数药物只能使病情缓解,无法达到治愈的目的。虽
然一些 儿童的癌症或成人皮肤肿瘤有治愈或长期缓解的可能,
但大多数死亡率很高而又很
常见的癌症如 胃癌、食道癌、肺癌等仍缺乏有效的抗癌药物。近年来,各国都在抗癌药物
的研究与发展上投入了大量的 人力、物力,希望在不久的将来能有所突破。本章就抗癌药
物的研究与发展的分子生物学基础、
药物的筛选与评价以及非临床研究和临床试验的特点
作一综述,以帮助读者对这一领域的进展有所了解。
第一节抗癌药物研究的分子生物学基础
抗癌药物研究的依据是人们对癌症生物学的理解。
早期人们对于癌症的了解限于细胞
水平,所以 大多数药物的发展着眼于细胞分裂分化和免疫等环节。近年来,肿瘤生物学的
进展非常迅速,人们对癌症 的了解深入到了分子水平,比如癌基因的发现,细胞凋亡学说
的形成,
肿瘤抑制基因的发现等为 抗癌药物的研究与发展提供了新的分子生物学基础。
以
下简述这些方面的研究进展。
一、细胞分裂
自
50
年代,人们认为肿瘤细胞比正常细胞分裂快,并应用这一概念发展了 一系列的
抗癌药物用于干扰或阻止细胞的分裂。
主要包括破坏细胞脱氧核糖核酸
(DNA
)
以及蛋白
质代谢的药物。比如烷化剂(
Alkylating
Agents
)
,
DNA
拓扑异构酶抑制剂
(
Topoisomerase Inhibito rs
)以及抗生素类(
Antibiotics
)
。通过对细胞周期的仔细研 究,现
在我们知道肿瘤细胞并不比正常细胞分裂得快,
只是在任何时间都有较高比例的肿瘤细胞
处于分裂期。
二、细胞增殖周期调控
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因为肿瘤细胞失去了正常细胞的控制机制,在癌组织中的细胞更倾向处 于细胞分裂
期。根据这一理论,许多抗癌药物作用于处于分裂期的细胞。如抑制
DNA
合成的抗代谢
药物
(
Antimetabolites
)
和抑制微小 管有丝分裂形成的微小管蛋白结合剂
(
Tubulin
—
Binding
Atents
)就是根据此概念发展而来的。
三、肿瘤抗原
研究表明某些 癌症组织在免疫学上不同于正常细胞,癌症细胞在一定程度上是“异
物”
,或者是去分化的细胞 ,且可能存在特异的肿瘤抗原,这一发现是肿瘤免疫治疗的基
础。根据这一概念,人们试图用各种特异及 非特异的方法,提高人体对肿瘤的免疫功能。
比如用细胞毒性免疫细胞、单克隆抗体、细胞因子(
Cytokins
)以及核受体结合剂
(
VitaminD3
、
Retinoids
)等治疗癌症。
四、癌基因及其活化
80< br>年代以来的研究发现,在某些肿瘤细胞中,一些癌基因被激活。若能抑制癌基因
的激活,应可治疗 癌症。例如研究发现
ras
癌基因蛋白的激活需要
farnesyl
蛋白转移 酶的
存在,因此
farnesyl
蛋白转移酶抑制剂被发展成为抗癌药物。另外,许多 人类肿瘤,如膀
胱癌、乳腺癌以及慢性白血病,含有不正常的酪氨酸激酶(
Tyrosine
Kinase
)
,因此
EGF-
受体激酶、
erb
-
B2
激酶以及
abl
激酶等一系列酪氨酸激酶抑制剂被用于发展抗癌药物。
除此以外,
调节哺乳类细胞信息传递以及细胞周期转换的丝氨酸/苏氨酸激酶也用作发展
抗癌药物的靶分子。
五、肿瘤抑制基因
现在已充分证明,在人体中不仅存在癌基因,而且还存在肿瘤抑制基因,如
P53< br>等。
在某些人类癌症细胞中,
肿瘤抑制基因缺失或失去功能,
这提供了另一潜在 的药物发展靶
分子。
大约有
30
%~
50
%的癌症失去了成 视网膜细胞瘤
(
Retinoblastoma
,
Rb
)
基 因及
p53
蛋白基因。另外
AT
,
MCC
,
APC
,
V
on Hipel
-
Lindan
蛋白基因的突变也在 某些组织中找
到。对于这些突变,可能的潜在治疗方法是用基因工程的方法恢复这些基因的功能。
六、细胞分化成熟
对于哺乳类细胞来说,每次细胞分裂都会失去染色体末端的端粒
DNA
(
Telomeric
DNA
)。对于正常细胞来说,细胞内贮存的端粒
DNA
足以补充这一丢失。但肿瘤细胞处
于持续分裂期需要更多的端粒
DNA
,因此需要端粒酶(
Telomerase
)来补充失去的端粒
DNA
,
否则肿瘤细胞不能无限制地分裂。
这给抗癌药 物发展提供了一条新的途径一使用端
粒酶抑制剂。
七、新血管生成
肿瘤需要新血管的生长 才能维持肿瘤的生长。
肿瘤细胞能诱导血管生成及促进血流供
应。假如没有新的血供,实体瘤不 可能无限生长,直径不会超过
1
~
2
毫米。因此,若能
抑制新血管在 肿瘤内的生长就能抑制肿瘤的生长。根据这一理论,
80
年代以来的许多研
究致力于发 展血管生长调节物。
现已发现几种潜在的靶分子可用于此目的,
包括内皮细胞
生长因子 (
VEGF
)
,纤维细胞生长因子(
FGF
)
。这些调节因 子的抗体以及多肽分子抑制
剂均可发展成抗癌药。
目前已有部分在动物模型中显示抗癌治性并进 入临床试验阶段,
比
如
TNP
~
470
,
Suramin
等。
八、
DNA
修复
正常 细胞存在一套完整的
DNA
修复机制,而肿瘤细胞一些基因的突变使其失去此功
能。这 给抗癌药物的发展提供了一个新方向:一是可以用基因工程的方法修复这些缺陷;
二是可以促进肿瘤细胞 的这类突变,使肿瘤细胞对化疗更敏感。
九、细胞凋亡
自
70
年代以来,研究发现许多细胞组织具有周期性的自我生长调节机制。一些细胞
在组织发育的一定阶段将自 然死亡。
通常把这种现象称为细胞程序化死亡或细胞调亡。
这
一过程涉及到细胞内外的 一系列信息传递过程。
进入这一过程的细胞发生一系列的特征性
形态学和生化的变化,以至最终 死亡。许多人类疾病据说与细胞凋亡的增加或减少有关。
肿瘤细胞可能失去细胞凋亡的功能,
恢 复这一功能可用于肿瘤治疗。
现认为大多数临床使
用的抗癌药物可引起特定癌症细胞的细胞调亡 。另外,与正常细胞相比,肿瘤细胞对细胞
凋亡的诱导更为敏感。这或许可以解释作用于细胞分裂的抗癌 药物为何更易杀死肿瘤细
胞。现发现某些癌基因的激活及肿瘤抑制基因的丢失可抑制细胞凋亡,因此,如 能抑制癌
基因或修复肿瘤抑制基因功能或许可以解决某些癌症对现有化疗药物不敏感的问题。
研 究
细胞凋亡是近年来分子生物学领域的一个热点,
许多与细胞凋亡有关的信息传递、
蛋 白酶
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本文更新与2021-02-06 15:22,由作者提供,不代表本网站立场,转载请注明出处:http://www.xapfxb.com/yuer/445416.html
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