温州儿童医院急性心力衰竭治疗药物临床试验技术指导原则

2021年2月6日发(作者：顾俊杰)
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急性心力衰竭治疗药物临床试验技术指导原则


一、前言

急性心力衰竭（
Acute Heart Failure
，
AHF
）系由于心脏结构
或功能异常所致的心力衰竭的症状或体征骤然发生或短期 内迅
速加重的一组临床综合征。本文中的
“
急性心力衰竭（
AHF
）
”
是指
“
伴或不伴已知心脏病的急性左心室衰竭或左右心室衰竭并
存
”
。临床实践中急性心力衰竭分为：
（
1
）新发急性心力衰竭；（
2
）
急性失代偿性心力衰竭
（
Acute Decompensated Heart Failure
，
ADHF
）
， 即此前经治疗控制的慢性心力衰竭发生急性加重。

急性心力衰竭的病因包括急性冠状动脉综合征（
Acute
Coronary Sy ndrome
，
ACS
）
、瓣膜性心脏病、心肌病以及高血压
急症等 ，心房颤动及其他严重心律失常急性发作、感染是
AHF
的重要诱因。
AHF
亦可在心脏手术或非心脏手术的围术期发生。
心脏收缩功能障碍、
舒张功能障碍、
心脏 负荷过重均可导致急性
心力衰竭。孤立性急性右室心衰在病因和治疗方面与其他形式
AHF不同，故未在本指南中特别阐述。

AHF
的临床表现主要是呼吸困难和水肿，严 重的可出现有
症状的持续性低血压、肺水肿和心源性休克。围术期
AHF
为一
类特定的心衰类型，
一般难以对其心衰症状进行评估，
可采用其
他临床指标进行评价。
AHF
病因、病理生理学的不同既可能影
响治疗策略，也可能影响临床试验设计，但无 论如何，
AHF
的
治疗目标为快速缓解和改善症状，
稳定临床状态，
消除诱因，
纠
正潜在病因，减少并发症，
降低心衰再住院率，降低心血管死亡
率和全因死亡率。

本指导原则对治疗急性心力衰竭药物临床试验中的关键内
—

1
—
—


容进行了阐述，
旨在为有关新药的临床试验设计、
实施和评价提
供一般性的技术指导。本指导原则不适用于
AHF
的其他干预方
法，包括心脏起搏、主动脉内球囊反搏、左心室辅助装置等；也
不适用于单纯治疗急性右心室衰 竭的药物。

申请人在进行临床试验时，应结合申报药物的已有研究基础
和我国的相关 法规应用本指导原则；同时，还应当参照国家食品
药品监督管理部门发布的其他相关指导原则进行，包括 《药物临
床试验的一般考虑指导原则》
（国家食品药品监督管理总局通告
2017年第
11
号）
、
《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》
（国食药监注
〔
2005
〕
106
号）
、
《药物临 床试验的生物统计学技术
指导原则》
（国家食品药品监督管理局通告
2016
年第
93
号）等。

二、研究人群

应根据试验药物的拟定 适应症确定目标人群。
制定严格的受
试者入选、
排除标准，
使所纳入患者的某 些临床特点具有同质性，
降低可能的各种干扰因素对试验结果的影响。
如果患者的心衰病
因、类型、病理生理状态（如收缩压和肾功能）等存在差异，会
影响药物疗效及试验结果，可考虑分层 随机。

确定
AHF
的诊断标准，主要考虑以下内容：
（
1
）器质性心
脏病病史及客观证据；
（
2
）
新发或者急剧加重 的心衰症状（如呼
吸困难）和
/
或体征（如肺部
啰
音和水肿）
；
（
3
）辅助检查
,
主要包
括心电图（
Elec trocardiogram
，
ECG
）
、胸部
X
线摄片、 生物学
标志物及超声心动图等。

（一）症状
/
体征
呼吸困难
/
气促是
AHF
的主要症状，
患者也可能伴发意识障< br>碍。
另外，
在原有慢性充血性心力衰竭
（
Chronic Congestive Heart
Failure
，
CHF
）急性恶化的 患者中，疲乏、水钠潴留等可能更为
明显。
AHF
的常见症状及体征包括：

淤血的症状及体征

左心衰竭：端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、
肺部湿啰
音伴
—
—

2
—


或不伴外周水肿等。

右心衰竭：颈静脉充盈及怒张、外周水肿、肝淤血肿大、肝颈静脉回流征阳性、腹水等。

全心衰竭：包括左心衰竭和右心衰竭的症状和体征。

低灌注的症状及体征

肢端湿冷、少尿、意识障碍、倦怠、低血压等。

（二）影像学表现

淤血体征在
AHF
诊断和基线确定时很重要。胸部
X
线摄片
可为< br>AHF
诊断和分类以及肺淤血
/
肺水肿提供依据。

（三）心功能异常

根据患者的病情选择即刻、早期或者择期超声心动图检查。
超声心动图可提供心脏结构和功能等方面的信息。
射血分数降低
性心衰（
Heart Failure-Reduced Ejection Fraction
，
HFrEF
，
LVEF
＜
40%
）
和射血分数保留性心衰
（
Heart Failure-Preserved Ejection
Fraction
，
HfpEF
，
LVEF≥50%
）
患者的疾病进程和预后存在差异。
若同一个试验中同时包含
HFrEF
组和
HFpEF
组，则推荐使用 分
层随机法。
临床存在多种
LVEF
的定量及半定量测定方法，
目前
多应用双平面法（改进的
Simpson
法）用于左室体积定量及
EF
值计算。

病情稳定后，
心脏核磁扫描在评价心脏结构和功能，
尤其是定量纤维化
/
左室重构和左室质量方面有独特价值。

（四）
B
型利钠肽、
N
末端
B
型利钠肽原

B
型利钠肽
（
Natriuretic Peptide
，
BNP
）
和
N
末端
B
型利钠肽
原（
N-t erminal Pro-brain Natriuretic Peptide
，
NT-p roBNP
）在阴性
预测方面更具有价值，并且应在患者初诊时尽快检测。事先规定
截 点值后，
BNP
、
NT-pro- BNP
可作为入选
/
排除患者的指标。
BNP/NT-proBNP
具有高度敏感性，受多种心源性（如快速性心律
失常、急性冠脉综合征、肺动脉栓塞、心肌炎、心肌病等 ）和非
心源性因素（如高龄、缺血性卒中、肾功能不全等）的影响，因
—

3
—
—


此很难规定诊断
AHF
的统一水平。既往 研究结果显示，根据年龄
和肾功能不全进行分层，对划分截点值有一定价值。对于年龄＜
50< br>岁、
50~75
岁，
＞
75
岁的人群，
推荐
NT-proBNP
用于诊断
AHF
的截点值分别为
450 pg/ml
、
900 pg/ml
和
1800pg/ml
，肾功能不 全
［肾小球滤过率（
Glomerular Filtration Rate
，
GFR
）＜
60 ml/min
］
时
NT- proBNP
＞
1200pg/ml
。
NT-proBNP<300pg/m l
时排除
AHF
。
此外，暂不推荐
BNP/NT-pro- BNP
作为分层或预后指标。

（五）血流动力学异常

有创血流动 力学监测
（主要通过心脏漂浮导管检查）
有助于
明确诊断，通常采用的血流动力学指标 有肺毛细血管楔压
（
Pulmonary
Capillary
Wedge
Pressure
，
PCWP
）
、
心
脏
指
数
（
Cardiac
Index
，
CI
）
、心输出量（
Cardiac
Output
，
CO
）
、右房
压、体循环血管阻力（
Sy stemic Vascular Resistance
，
SVR
）和肺
循 环血管阻力（
Pulmonary
Vascular
Resistance
，
PVR
）
。
AHF
的
入选标准一般采用
PCW P>15mmHg
和
/
或
CI<2.2L/min/m2
。
基线
血流动力学指标多在研究早期阶段作为入选标准，
也有助于监测
病情变化和对治疗 的反应。

三、用药时间和试验周期

治疗
AHF
的药物主 要用于快速改善患者的血流动力学异
常、缓解或减轻症状，和
/
或降低死亡率，用药时 间常为数小时
至数日。进行静脉注射给药时，疗程一般为
6
～
48
小 时，
但偶尔
也可超过
48
小时（如
72
小时）
。在 试验方案中，应阐明用药疗
程的制定依据。长期静脉用药需要进行风险效益评估。

试 验周期取决于用药疗程以及试验目的
（改善症状或降低死
亡率）
。
一般要求随 访至治疗后
30
天，
收集死亡、再次住院以及
严重不良事件的数据，
必要时应继续随访，
以获得
1
年内的死亡
数据等。

四、疗效终点指标

在
AHF
药物试验中，一般根据短期或长期疗效 指标的变化
—
—

4
—


来评估药物 疗效。短期
（从数小时到数天）
疗效指标主要包括症
状（呼吸困难）及体征的变化情况 。
AHF
患者死亡率（全因死
亡，心血管死亡及猝死）较高，是最主要的有效性终点， 其他有
效性指标还包括心衰恶化及因心衰恶化再次入院率、
院外生存天
数
（存 活且未住院的天数）
，
以及
NT-pro BNP
等生物学标志物
（ 目
前生物学标志物作为替代指标的价值尚未被证实）
。

AHF
的病 因不同决定了有效性评估内容的不同，可分为心
衰相关和非心衰相关两大类评估内容。
例如，< br>对于继发于心肌缺
血事件的
AHF
（不稳定性心绞痛或急性心肌梗死）
，是否降低缺
血相关事件是首要的评估内容。
总之，
应根据试验新药的药理学
作用、作用机制、用药疗程、研究目的，以及拟研究适应症的病
因、发病机制等，选择合理的疗效终点指 标。

（一）主要疗效终点

1.
死亡

全因死亡 为首选的主要疗效终点。
如选择心血管死亡为主要
疗效终点，则应将全因死亡作为次要疗效终点 。

虽然
AHF
治疗通常为短期用药，但需收集有关死亡的全面
信息 ，包括（
1
）院内死亡：住院期间的院内死亡；
（
2
）
30
天内
的死亡；
（
3
）
60
～
90
天的死亡；
（
4
）
6
个月或
1
年死亡。随访周期应根据研究药物的药理作用、作用机制、
治疗疗程而定。
选择
死亡作为主要终点 时样本量较大、
随访时间较长。
无论短期还是
长期试验，均鼓励采用确定终点的试验设 计。

2.
呼吸困难

短期内使用的药物（
≤7
天 ）
，如果研究药物对死亡无不利影
响，
可采用短期临床试验设计，
以心衰主要 症状的改善作为主要
疗效终点。

呼吸困难是
AHF
患者最主要的症 状。呼吸困难改善情况与
临床体征或整体病情改善相一致时，
可使用呼吸困难的持续改善
（在住院期间）
作为早期临床试验的主要有效性终点。
为了获得
—

5
—
—


呼吸困难症状持续改善的有力证据，
应基于药物的特点在多个时
间点对其症状进行评价。

在
AHF
药物 的临床试验中，对于呼吸困难症状，经常使用
3
点、
5
点或
7
点量表分级系统（分为改善、无改变和恶化）进
行评价。
VAS
量表（
Vi sual
Analog
Scale
）和
5
级、
7
级
Likert
量表（
Likert
Scale
）是
A HF
试验中使用最广泛的呼吸困难评价
指标。其他呼吸困难评价量表，如基线呼吸困难指数（< br>Baseline
Dyspnoea Index
，
BDI
）
和短暂呼吸困难指数
（
Transition Dyspnoea
Index，
TDI
）均可以使用，但需要在心力衰竭患者中进行适当验
证。若选用其他方法 ，
需要进行论证和事先定义。
试验设计前应
确定评估方法的有效性和合理性，
同时预先确定参考标准。
由于
呼吸困难的临床评估较困难，
还可以同时结合血流动力学 指标的
改善、
肺淤血
/
充血体征的改善或整体临床状态的改善进行评估。建议结合研究者进行的症状和体征评估综合评价。



PCWP
降低、影像学检查（胸部
X
线片）肺淤血
/
充血体征
的减轻均为客 观指标，可以作为有效性的支持性证据。

3.
联合主要终点或复合终点

联合主要终点（
Co-primary
Endpoints
）
，由 症状、体征和死
亡率
/
发病率等多种终点联合而成。联合主要终点的选择需要考
虑所选检测方法是否具有临床意义，
同时需要考虑研究药物的药
理学作用及预期获益。
将症状和死亡作为联合主要终点时，
应该
确保检查时间和试验周期是否合适。
某些情 况下，
呼吸困难、
淤
血体征的变化或者对总体临床情况的客观评估也可以作为联合主要终点。
在研究的早期阶段以及探索性研究中，
与临床事件及
生存情况有关时， 才可以将呼吸困难和
PCWP
作为联合主要终
点。在
Ⅲ
期临床试验中 ，通常不选择血流动力学指标作为终点，
在关键性研究中也不鼓励使用血流动力学指标作为联合终点。< br>
复合终点（
Composite Endpoints
）系由数个客观临床事 件构
成的终点，各组成成分应保持同向一致性，
且经过适当验证，
例
—
—

6
—


如，死亡和因
AHF
再 次入院（再次入院的原因应与心力衰竭相
关，并需要预先定义）可组成复合终点。另外，根据
A HF
的病
因
不
同
，
可
采
用
主要
心
血
管
不
良
事
件
（
Maj or
Adverse
Cardiovascular Events
，
M ACE
）构成的复合终点作为主要终点，
但应该保持定义的前后一致。

（二）次要疗效终点

1.
心血管死亡或非心血管死亡

心 血管死亡包括心源性猝死和心肌梗死、
心律失常、
心力衰
竭恶化等导致的死亡。非心血 管死亡可以是栓塞和
/
或脑血管意
外（卒中）等导致的死亡。

不改 善患者死亡率但改善生存质量或症状的临床研究也有
一定价值，但应提供远期死亡率（尤其是全因死亡） 的信息。在
短期药物试验中（从天到周）
，当将呼吸困难设为主要终点时，
应该将相似 时间点所评估的死亡率
（最好是全因死亡）
作为次要
终点。

2.
因心力衰竭住院

缩短因心衰住院的时间、
延长患者出院后因心 衰再次入院的
时间均为急性心衰药物治疗的重要目标，可作为次要终点。

心衰住院时间应包括在重症监护室（
Intensive
Care
Uni t
，
ICU
）
/
冠心病监护室（
Coronary
Care
Units
，
CCU
）的住院时间
和总住院时间 。当使用再次入院次数
（全因、
心血管或心力衰竭
入院）作为次要终点时，应对其概念 和评价标准进行标化，
并纳
入方案，以降低由于研究中心和研究者不同造成的变异。

如果将因心力衰竭住院
（
Heart Failure Hospitalizati on
，
HFH
）
导致的再次住院作为研究终点，需要客观定义
HFH
的概念，并
将
HFH
与非心血管并发症、非心力衰竭为主因导致的临床事件< br>进行鉴别。
HFH
可定义为患者因心力衰竭而再次住院，并且符
合以下条件：住 院时间至少为
24
小时（或在医院的时间超过一
天）
，患者住院时有新发的或 加重的心衰症状、体征，辅助检查
—

7
—
—


支持心衰发作或加重，住院后需要纠正或强化心衰治疗。

3.
心衰恶化

心衰恶化
（
Worsening Heart Failure
，
WHF
）
是急性心衰临床
试验采用的 新型终点指标。
WHF
一般定义为经药物治疗（如口
服利尿剂剂量增加及调整治疗方案 等）
后心衰症状和体征仍然持
续存在，或接受药物治疗后心衰症状、
体征进一步恶化， 需要静
脉内药物治疗或机械通气、
肾脏或循环支持。
静脉内药物治疗包
括静脉 用利尿剂、
血管扩张剂、
正性肌力药物、
血管活性药物等，
或静脉药物逐步增 加剂量。
肾脏或循环支持包括血液超滤、
血液
透析、主动脉内球囊反搏或心室辅助装置 。

WHF
的临床表现应至少包括以下一项：呼吸困难加重；运
动耐力下降； 乏力加重；器官灌注恶化；容量负荷增加。

如果将
WHF
作为次要终点或者 主要复合终点的一部分，应
该在研究方案中预先定义
WHF
的诊断标准，从而减少不同 中心
或者不同研究者之间的差异。纳入
WHF
诊断标准的内容应该具
有临床意 义，
并且包括一些客观性指标，
例如机械通气和预先定
义的急救措施等。

4.
心力衰竭体征

肺淤血、肺部
啰
音、颈静脉压升高、胸 腔积液、下肢或足部
水肿，以及肝脏淤血增大等，可用作次要终点。在短期试验中，
可作为呼吸 困难或其他症状的支持性证据。

5.
血流动力学指标

在早期临床 试验中，研究观察药物对血流动力学指标的影
响，
有助于了解其药效作用及其作用机制。
在研发新型正性肌力
药物和血管扩张药物时，
评估药物对血流动力学指标的影响尤为
重要。

在临床试验的早期阶段，可作为次要终点或共同主要终点。
PCWP
的降低并不能作为临床结局或生存情况改善的替代终点。
在
Ⅱ
期临床试验中，不推荐将
PCWP
作为唯一的主要终点指标。
—
—

8
—


在
Ⅲ
期临床试验中，不能选择血流动力学指标作为主 要疗效终
点，治疗前后的血流动力学参数改变不足以使新药获批。

6.
利钠肽

利钠肽（
BNP
和
NT-proBN P
）与心衰的严重程度相关，治
疗后水平降低，尤其是降低
≥30%
是药物治 疗有效的生物标志物
佐证。
如果将利钠肽作为患者的入组标准之一并且对截点做了明
确 规定，则利钠肽水平的降低可作为支持药效的生物标志物。

虽然利钠肽可用于检验患者对治疗 的反应，
但是，
试验药物
的有效性与这些肽类之间的关系尚未确定。
依据现有 科学知识和
证据基础，无论是
BNP
还是
NT-pro- BNP
，
均不可作为关键性试
验的主要终点。

7.
肾脏功能

肾功能指标包括血肌酐、尿素氮、
肌酐清除率、肾小 球滤过
率等，
检测基线水平和治疗过程中的动态变化可反映和影响多种
药物治疗心衰的 总体结果。

肾功能指标一般作为分层指标或次要终点，
但不能用作确证
性临 床试验的主要终点。

如果在研药物的主要作用是通过改善肾脏功能而用于治疗
心力衰 竭，则需要设计针对性的特定临床试验方案和试验终点。

8.
缺血事件复发

对于心肌缺血或心肌梗死导致的急性心衰患者，
可采用缺血
事件复发率的降低
（心梗复发、
需要再次进行冠脉血运重建治疗）
作为次要终点。

9.
生活质量
/
整体临床状态

生活质量
（
Quality of Life
，
QoL
）< br>改善情况和
/
或患者对整体
临床状态的自评情况可以作为次要终点。
必 须对调查问卷或量表
在急性心力衰竭患者中的应用进行验证。
研究者评价的整体临床
状 态亦可作为次要指标（终点）
，但需要结合患者报告的
QoL
和
整体状态进行 评价，以避免出现偏倚。

—

9
—
—