一个肾值多少钱心室重塑参与心力衰竭的发生发展

2021年2月6日发(作者：什么饮料健康)


心室重塑参与心力衰竭的发生发展

袁牧（
90403 136
）
、王岐麟（
90403128
）
、岳嵚（
9040 3137
）
、尉华杰（
90403129
）
、曾岷玟
（90403139
）
.
基础医学院
04
级口腔长学制联系：
popoold@
摘要：充血性心力衰竭的发生发展实际上是心肌过度负荷、
心肌代偿性肥大、
失代偿引起心
肌损伤的一系列过程。
伴随着心衰心肌发生进行性纤维化，
即心肌胶质网络的重建包括胶原< br>含量和构型的改变。

关键词：肾素
-
血管紧张素系统（
RAS
）细胞外基质

MMPs

ACEI
心衰主要是心室结构的改变。
心室重塑是指 心室结构的变化导致心室肌重量、
心室容量的增
加和心室形态的改变。
因此，
心室重塑是心衰的一个特征。
心室重塑是一个自身不断的进展
过程，经过干预可能缓解。
20
年来，心肌重塑在心衰发生发展中的作用得到高度重视，心
衰的药物治疗策略发生了根本 转变，
从过去增加心肌收缩力为主的治疗模式，
转变为目前以
改善神经激素异常、阻止 心肌重塑为主的生物学治疗模式，即从短期血流动力学
/
药理学措
施转为长期的、修复性的策略。
慢性心衰的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更
重要的是针对心 肌重塑的机制，
防止和延缓其发展，
从而降低心衰的死亡率和住院率。
治疗
的 药物已从过去的强心剂、
利尿剂和扩血管药物转变为以利尿剂、
肾素
-
血管紧 张素系统
（
RAS
）
阻断剂及
β
受体阻滞剂为主辅以洋地黄 制剂的综合治疗。
现代的慢性心力衰竭药物治疗应达
到以下
3
个目标：①延长 寿命，降低死亡率；②减少住院时间；③改善生活质量。

心室重塑的机制

心室重塑为心肌对心肌损伤及心脏超负荷的一种反应
,
反映了生长促进因子
(
如细胞因子、生
长因子、
血管紧张素、
去甲肾上腺素等
)
及内源性 生长抑制因子
(
如心钠素、
缓激肽及
NO
等
)
之间效应的失衡
[1]
。心室重塑是一个非常复杂的过程
,
其确切 机制虽还不甚明了
,
但有多种
因素参与作用
,
包括神经内分泌的激活 、细胞因子的活化、细胞的信息传递通路的改变
,
基因
表达的异常和多种基因之间的相 互作用等。

1.1
心室重塑与神经内分泌

肾素血管紧张素系统
(RAS
系统
)
、
β
2
受体系统、一氧化氮
(NO) 等均调控凋亡；肿瘤坏死因
子
-
α
、白介素
-6
可促进 凋亡。在体和离体试验的研究提示：抑制
RAS
系统、阻滞
β
-
受体 可
减少凋亡。心室重塑的促进因子有：
RAS
系统、去甲肾上腺素、内皮素等；拮抗因 子有：缓
激肽、
NO
等
[1]
。在初始的心肌损伤
(心肌梗死、血流动力学负荷过重、炎症
)
以后
,
各种不同
的继发 性介导因素直接或间接作用于心肌从而促使心室心肌重塑。
这些因素包括去甲肾上腺
素
(NE)
、血管紧素Ⅱ
(A
Ⅱ
)
、内皮素
(ET)
，机械刺激等
,
近年来更多新的证据表明炎症性细胞因
子和氧化应激在心室重塑中起重 要作用
[3]
。

1.1.1
肾素
-
血管紧张素系统
(RAS)

RAS
以组 织内分泌和循环内分泌的方式起作用。心衰时
,
心肌
ACE
活性增加，血管紧 张素原（
MRNA
）水平上升，
A
Ⅱ受体密度增加。
A
Ⅱ引 起培养心
肌细胞凋亡，增加心肌细胞后成纤维细胞
DNA
和蛋白质合成。近年来的研究 表明循环和局
部
RAS
的激活是心肌间质纤维化的主要病理机制
,
血管紧张素Ⅱ
(Ang
Ⅱ
)
作为
RAS
系统的效应
分子
,
具有诱导心肌纤维化的作用
,
且该作用与其血流动力学作用无关。
1.1.2
β
肾上腺素能系统

心肌细胞培养在人体、动物模型均表明
,
β
肾上腺素能系统可引起
心肌细胞凋亡、
肥大 、促发胚胎基因再表达、
激发成纤维细胞生长和蛋白质合成，
从而促进
心室重塑。
1.1.3
醛固酮
(ALD)

醛固酮在心肌细胞外基质 重塑中起重要作用。
除引起低钾、
低镁外
,ALD
可致自主神经功能失调,
交感激活而副交感活性降低。

1.1.4
内皮素

现已证明
ET
受体存在于心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞。
ET
亦能以自 分
泌和旁分泌的形式介导心室重塑。

1.1.5
氧化应激
培养心肌细胞暴露于氧自由基时可引起心肌细胞凋亡、肥大、胚胎基因再
表达、成纤维细胞增生。因 而
,
氧化应激在心肌重塑中起重要作用。

1
．
2
．心室重塑与细胞外基质

下面以心肌梗死为例阐述细胞外基质是如何参与心室重塑
的。

1.2.1
心肌梗死后基质重塑与心力衰竭

[4]MI
后心肌发生重塑最终发展为心力 衰竭。心肌
重塑不仅表现为心肌细胞的凋亡、坏死、
肥大、
延长和心肌肥厚，还表现为 心肌间质纤维胶
原合成和降解之间动态平衡的破坏。
心脏基质在维护心脏结构和功能完整性方面 起着重要作
用。在
MI
期间，细胞水平的基质重塑开始于发病后几分钟内，持续数周至 数月。在梗死愈
合及修复期，
基质重塑引起心肌纤维化和进行性心室扩张，
最终导致心 力衰竭。
许多因子都
能促使
ECM
重塑，明确心肌重塑的细胞和分子机制就能 为逆转重塑过程提供机会。

1.2.2
心肌梗死后基质重塑与基质金属蛋白酶

MMPs
是一组能特异地降解
ECM
成分的锌依
赖的酶家族，是组织重塑过程中心脏基质降解的主要因素。
MI< br>后由
MMPs
调节的基质沉积
和降解的变化可引起心肌
ECM
失调，即失适应性心肌间质重塑，从而引起心肌纤维化和心
室扩张，导致心肌功能不全和心力衰竭的发生 发展。动物实验证实
MMPs
在
MI
发生后早期
即开始激活，并且在
MI
后心肌重塑期间，
MMP-2
和
MMP-9
的活性和表 达均显著增高，并
在不同的时期有选择性的
MMPs
升高和基质金属蛋白酶组织抑制因 子（
tissue
inhibitor
of
metalloprote inas
，
TIMPs
）降低，从而有利于基质的降解。在
MMPs
亚型中明胶酶
MMP-9
在心肌重塑中起关键作用，
在急性心肌梗死大鼠模型中应用 选择性
MMP
抑制剂已证实能缓
解左室扩张及重塑
[4]
。
TIMPs
是近年来发现的抑制
MMPs
活性的一组多功能因子家族，
包括< br>TIMP-1
、
TIMP-2
、
TIMP-3
和
TI MP-4
。研究证实应用
MMPs
抑制剂可以减轻大鼠
MI
后心室
扩大，
改善心功能。
研究发现
TIMP-1
缺乏的大鼠
MI
后发生基质重塑明显严重，
心室功能更
差，说明
TIMP-1
在MI
后心肌重塑中发挥着重要的作用。心肌重塑病人血浆中的
MMPs
和
TIMP
的水平呈动态变化。在心肌病晚期，
MMP/TIMP
的比例发生改变，TIMP-1
，
TIMP-3
水
平下降
[2]
。所以，
通过直接抑制
MMP
活性，
有可能达到调控心脏重塑和改善心功能 的目的。

1.2.3
心肌梗死后参与基质重塑的信号因子

除了 直接改变基质合成以外，
很多信号因子都
参与了
MI
后心肌重塑的过程，例如 粒细胞集落刺激因子（
G-CSF
）
，被证明对
MI
后的过程
有治疗作用。研究表明，
Rho
激酶抑制剂可以延缓
MI
后左室重塑的进程
[3]
。

1.3.
心室重塑与前炎性细胞因子

前炎性细胞因子通常是指由细胞
(
免疫细胞、非免疫细胞
)
合成，分泌的具有生物活性的低分
子量蛋白质或 多肽的统称。包括肿瘤坏死因子，白介素家族，核因子
κ
B
，干扰素，集落刺
激因子，趋化因子和生长因子等。大量的研究报道前炎性因子活化可损害心脏结构和功能
,
导致 心室重构
,
使心衰恶化。
在正常情况下
,
肿瘤坏死因子是宿主抗损伤 的基本因素
,
但其过量
产生则诱发对全身和心脏的有害作用。有研究发现过量表达的肿 瘤坏死因子导致细胞凋亡
,
引起心脏间质纤维化，
心室重构，
心肌收缩力下降 和心脏间质的浸润等。
肿瘤坏死因子可刺
激心肌细胞膜上核因子
κ
B
亚单位磷酸化
,
进而激活核因子
κ
B,
导致依赖核因子
κ< br>B
激活的基
因转录
,
诱导心肌细胞凋亡
,
从而引起心 衰或心肌炎性反应。核因子
κ
B
也可通过血管紧张素
Ⅱ激活
,
进一步促进其它前炎性细胞因子的分泌而参与炎症过程的调控。在肿瘤坏死因子及
血管紧张素Ⅱ的作用 下
,
核因子
κ
B
通过
Fas
调控细胞凋亡信号途 径的介导
,
导致心衰及心室
重构
[5]
。

2.
心室重塑的治疗

目前对心衰的治疗着重于逆转心室重塑，即抗重塑（
anti-remodeling
）效应。
[10]
不同心功
能分级心力衰竭患者的治疗原则（表
1
）
：