治疗白带-五个月的宝宝发育标准
修
改
史
03/14/2011
补充;
02/25/2011
补充
09/29/2010
补充
07/29/2010
补充
04/08/2010
修改说明书
11/18/2009
补充
02/21/2008
补充
01/18/2008
补充
09/05/2007
补充
07/30/2007
补充
02/27/2007
0089
补充
02/16/2007
补充
11/09/2006 0071
补充
11/09/2006
补充
08/28/2006
补充
10/03/2005
补充
10/03/2005
补充
07/30/2004
补充
0
6
/
1
8
/
2
0
0
4
补
充
;
1
2
/
3
1
/
2
0
0
2
处
方
资
料
重
点
批
准
这些重点不包括安全有效使用
HUMIRA
所有资料。
请查阅下文
H UMIRA
完
整
处
方
资
料
。
重
要
修
改
-
-
-
以
红
色
表
示
修
改
最
近
部
分
黑
框
警
告
3
/
2
0
1
1
剂
量
和
给
药
方
法
,
克
罗
恩
氏
病
(
2
.
3
)
3
/
2
0
1
1
剂
量
和
给
药
方
法
,
监
视
评
估
安
全
性
(
2
.
5
)
3
/
2
0
1
1
警
告
和
注
意
事
项
,
严
重
感
染
(
5
.
1
)
3
/
2
0
1
1
警
告
和
注
意
事
项
,
恶
性
病
(
5
.
2
)
3
/
2
0
1
1
警
告
和
注
意
事
项
,
神
经
学
反
应
(
5
.
5
)
7
/
2
0
1
0
警
告
和
注
意
事
项
,
与
阿
巴
西
普
使
用
(
5
.
1
1
)
3
/
2
0
1
1
适
应
证
和
用
途
H
U
M
I
R
A
是
一
种
肿
瘤
坏
死
因
子
(
T
N
F
)
阻
断
剂
适
用
于
治
疗
:
类
风
湿
样
关
节
炎
(
R
A
)
(
1
.
1
)
在有中度至严重活动性
RA
成年患者中减轻征象和症状,
诱导主要临床反应,
抑
制
结
构
损
伤
进
展
,
和
改
善
机
体
功
能
。
幼
年
特
发
性
关
节
炎
(
J
I
A
)
(
1
.
2
)
在
4
岁和以上儿童 患者中减轻中度至严重活动性多关节
JIA
的征象和症状。
银< br>屑
病
关
节
炎
(
P
s
A
)< br>
(
1
.
3
)
在活动性
PsA
成年患者中减轻征象和症状
,
抑制结构损伤进展,
和改善机体
功
能
强
直
性
脊
A
S
柱
炎
(
A
S
)
(
1
.
4
)
。
活
动
性
成
年
患
者
中
减
轻
征
象
和
症
状
。
克
罗
恩
氏
病
(
C
D
)
(
1
.
5
)
在有中度至严重活动性克罗恩氏病对 常规治疗反应不充分的成年患者中减
轻征象和症状和诱导和维持临床缓解。如这些患者还对英夫利昔单抗
[infliximab]
丧失反应或不能耐受减轻征象和症状和诱导临床缓解。
斑
块
性
银
屑
病
(
P
s
)
(
1
.
6
)
中度至严重慢 性斑块性银屑病成年患者的治疗,全身治疗或光疗,和其它全
身
治
疗
医
学
上
不
适
宜
的
备
选
者
。
剂
量
和
给
药
方
法
H
U
M
I
R
A
是
通
过
皮
下
注
射
给
药
。
类
风
湿
样
关
节
炎
,
银
屑
病
关
节
炎
,
强
直
性
脊
柱
炎
(
2
.
1
)
40 mg
每隔周。有些患者有
RA
未接受甲氨蝶呤
[methotrexate]
增加频数至
4
0
m
g
每
周
幼
年
特
发
性
关
节
炎
(
2
.
2
)
可
能
有
效
益
。
(
1
)
1
5
k
g
(
3
3
l
b
s
)
至
<
3
0
k
g
(
6
6
l
b
s
)
:
2
0
m
g
每
隔
周
(
2
)
≥
3
0
k
g
(
6
6
l
b
s
)
:
4
0
m
g
克
罗
恩
氏
病
(
2
.
3
)
每
隔
周
。
初始剂量第一天
)
是
160 mg(4
次
40 mg
注射在一天或
2
次
40 mg
注射每天连
续
2
天
)
,接着
80 mg
两周以后
(
第
15
天
)
。两星期以后
(
第
29
天
)
开始维持
剂
量
4
0
m
斑
块
性
银
屑
病
(
2
.
4
)
g
每
隔
周
。
8
0
m
g
初
始
剂
量
,
接
着
4
0
m
g
每
隔
周
初
始
剂
量
开
始
一
周
后
。
剂
型
和
规
格
(
1
)
4
0
m
g
/
0.
8
m
L
在
一
支
单
次
使
用
预
装
笔
(
H
U
M
I
R
A
笔
)
中
(
3
)
(
2
)
4
0
m
g
/
0.
8
m
L
在
一
支
单
次
使
用
预
装
玻
璃
注
射
器
中
(
3
)
(
3
)
2
0
m
g
/
0.
4
m
L
在
一
支
单
次
使
用
预
装
玻
璃
注
射
器
中
(
3
)
禁
无
(
警
告
和
注
意
事
项
忌
4
证
)
(
1
)严重感染
–
活动性感染期间不开始用
HUMIRA
。如发生感染,仔细监< br>视
,
和
如
感
染
变
得
严
重< br>停
止
H
U
M
I
R
A
(
5< br>.
1
)
(
2
)
侵袭性真菌感染
–
对用
HUMIRA
发生全身性疾患的患者,
对居住或在
霉
菌
病
流
行
区
域
患
者
考
虑
经
验
性
抗
真
菌
治
疗
(
5
.
1
)
(
3
)恶性病
–
H
U
M
IR
A
-
治疗患者比对照恶性 病发生率更高
(
5.
2)
(
4
)
可
能< br>发
生
过
敏
反
应
或
严
重
性< br>过
敏
反
应
(
5
.
3
)
(
5
)乙型肝炎病毒再激活
–
治疗期间和其后 几个月监视
HBV
携带者。如
发
生
再
激
活
,
停
止
H
U
M
I
R
A
和
开
始
抗
-
病
毒
治
疗
(
5
.
4
)
(
5
)
可
能
发
生
脱
髓
鞘
疾
病
加
重
或
新
发
生
(
5
.
5
)
(
6
)血细胞减少,全血细胞减少
–
建议如发 生症状患者立即求医,和考
虑
停
止
H
U
M
I
R
A
(
5
.
6
)
(
7)
可
能
发
生
心
衰
,
恶
化或
新
发
生
(
5
.
8
)
(
8
)
狼
疮
样
综
合
征
–
如
发
生
症
状
停
止
H
U
M
I
R
A
(
5
.
9
)
不
良
反
应
药
物
相
互
作
用
(
1
)阿巴西普
[Abatacept]
–
增加严重感染风险
(5.1, 5.11, 7.2)
(
2
)阿那白滞素
[Anakinra]
–
增加严重感染风险
(5.1, 5.7, 7.2)
(
3
)
活
疫
苗
–
不
应
与
H
U
M
I
R
A
同
时
给
予
(
5
.
1
0
,
7
.
3
)
特
殊
人
群
中
使
用
妊娠:鼓励医 生纳入妊娠患者
HUMIRA
妊娠注册中通过电话
1-877-311-8972
(
8
.
1
)
完
整
处
方
资
料
1
适应
证
和
用
途
1
.
1
类
风
湿
样
关
节
炎
在有中度至严 重活动性类风湿样关节炎成年患者中
HUMIRA
适用于减轻征象
和症状,诱导主要临 床反应,抑制结构损伤进展,和改善机体功能。
HUMIRA
可单独使用或与甲氨蝶呤或其它非 生物学疾病修饰抗风湿药
(DMARDs)
联用。
1
.
2
幼
年
特
发
性
关
节
炎
H UMIRA
适用于在
4
岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节幼年
特发性关节炎征象和症状。
HUMIRA
可单独使用或与甲氨蝶呤联用。
1
.
3
银
屑
病
关
节
炎
HUMIRA
适 用于在有活动性银屑病关节炎成年患者中减轻征象和症状,
抑制结
构损伤进展,和改善机体功能 。
HUMIRA
可单独使用或与非生物学
DMARDs
联
用
1
.
4
强
直
性
脊
柱
炎
。
H UMIRA
适用于在有活动性强直性脊柱炎成年患者中减轻征象和症状
.
。
1
.
5
克
罗
恩
氏
病
HUMIRA
适用于减轻征 象和症状和诱导和维持临床缓解对常规治疗反应不充
分的有中度至严重活动性克罗恩氏病成年患者。HUMIRA
适用于减轻征象和症
状和诱导临床缓解这些患者如他们还已对英夫利昔单抗丧 失反应或不能耐
受
1
.
6
斑
块
性
银
屑
病
。
H UMIRA
适用于治疗全身治疗或光疗的备选者的中度至严重慢性斑块性银屑
病成年患者,和当其它全身治疗医疗上较不适宜。
HUMIRA
只应给予愿意被严
密监视和被医 生已常规随访患者
[
见黑框警告和警告和注意事项
(5)]
。
2
剂
量
和
给
药
方
法
H
U
M
I
R
A
是
通
过
皮
下
注
射
给
药
。
2
.
1
类
风
湿
样
关
节
炎
,
银
屑
病
关
节
炎
,
和
强
直
性
脊
柱
炎
对成年类风湿样关节炎患者
(RA)
,< br>银屑病关节炎
(PsA)
,
或强直性脊柱炎
(AS)
HUMIRA
的推荐剂量是
40
mg
给药每隔周。用
H UMIRA
治疗期间可继续使用甲
氨蝶呤
(MTX)
,
其它非生物学
DMARDS
,
糖皮质激素,
非甾体抗炎药
(NSAIDs)
,
和
/
或止痛药。在治疗
RA
中,有些患者不同时用
MT X
,增加给药频数至每周
H
U
M
I
R
A
4
0
m
g
可
能
带
来
另
外
效
益
。
2
.
2
幼
年
特
发
性
关
节
炎
对多关节幼年特发性关节炎
(JIA) 4
至
17
岁儿童患者,HUMIRA
的推荐剂量
是根据体重显示如下。
HUMIRA
治疗期间可 继续用
MTX
,
糖皮质激素,
NSAIDs
,
和
/
或
止
痛
药
。
体重低
于
1
5
k
g
儿
童
患
者
对
H
U
M
I
R
A
治
疗
可
供
利
用
资
料
有
限
。
2
.
3
克
罗
恩
氏
病
第
1
天初始地
160 mg(
给予对克罗恩氏病成年患者推荐的HUMIRA
给药方案
是在
4
剂
40
mg
注射在一天中或为
2
次
40
mg
注射每天共连续
2
天
)
,接着
80 mg两周后
(
第
15
天
)
。两周后
(
第< br>9
天
)
开始维持剂量
40 mg
每隔周。用
HUMI RA
治疗期间可继续氨基水杨酸盐
[Aminosalicylates]
和
/
或皮质激素。
用
HUMIRA
治疗期间如需要可继续硫唑嘌呤,
6 -
巯基嘌呤
(6-MP)[
见警告和注
意事项
(5.2)]
或
MTX
。
在克罗恩氏病对照临床研究中未曾被评价
HUMIRA
的 使
用
超
过
2
.
4
斑
块
性
银
屑
病
一
年
。
对斑块性银屑病成年患者
HUMIRA
的推荐剂量是初始剂量
80
mg
,
接着初始剂
量后一周开始每隔周给予
40 mg
。在 对照临床研究中在中度至严重慢性斑块
性
银
屑
病
中
未
曾
被
评
价
H
U
M
I
R
A
的
使
用
超
过
一
年
。
2
.
5
监
视
评
估
安
全
性
开始
HUMIRA
前和治疗期间定期,
应评价患者活动性结核和检验潜伏感染
[
见
警
告
和
注
意
事
项
(
5
.
1
)
]
.
2
.
6
对
给
药
一
般
考
虑
HUMIRA
意向在医生指导和监督下使用。如医生决定适宜患者可能自身注射
H
U
MI
R
A
,
和
需
要
时
皮
下注
射
技
术
适
当
训
练
后
医学
随
访
。
皮下给药前应仔细肉眼观测
HU MIRA
笔或预装注射器内溶液有无颗粒物质和
变色。
如注意到颗粒物质和变色,不应使用产品。
HUMIRA
不含防腐剂;
所以,
剩余注射器的未使用部 分应被遗弃。注释:注射器针盖含干橡胶
(
乳胶
)
,对
这
个
物
质
过
敏
的
应指导使用
HUMIRA< br>笔或预装注射器患者按照提供在患者使用指导的指导将
注射注射器内全量
(0.8 mL)
,其中提供
40 mg HUMIRA[
见患者为使用指导
]
。
患者
(15 kg
至
<30 kg)
用儿童预装注射器,或其看护者 应被指导按照提供给
患者使用指导的指导注射在注射器内
(0.4
mL)
全量,
其中提供
20
mg
HUMIRA
。
应
轮
换
注
射
部
位
和
永
不
注
入
皮
肤
压
痛
,
瘀
伤
,
红
或
硬
的
区
域
。
人
不
应
处
置
它
。
3
剂
型
和
规
格
笔
一支单次使用笔
(HUMIRA
笔
)
,含一支
1 mL预装玻璃注射器与固定
27
号?英
寸
针
头
,
4
0
m
g
(
0
.
8
m
L
)
H
U
M
I
R
A
。
预
装
注
射
器
一支单次使用,
1
mL
预装玻璃注射器有固定
27
号?英寸针头,
提供
40
mg(0.8
m
L
)
H
U
M
I
R
A
。
一支单次使用,
1
mL
预装玻璃注射器有固定
27
号?英寸针头,
提供
20
mg(0.4
m
L
)
H
U
4
禁
忌
证
M
I
R
A
。
无
5
警
告
和
注
意
事
。
项
(
5
也
.
见
1
黑
框
严
警
重
告
感
)
染
接受
TNF-
阻断剂包括
HUMIRA
患者中曾报道由于细菌,分支 杆菌,侵袭性真
菌,病毒,寄生虫,或其它机遇性病原体严重和有时致死感染。其中最常报
道是 机遇性感染,
结核,
组织
胞浆菌病,
曲霉菌病,
念珠菌病,
球孢子菌病,
李斯特菌病,和肺孢子虫病。患者经常存在播散而不是局部化疾病,和往往
是与
H
U
M
I
R
A
同
时
用免
疫
抑
制
剂
例
如
甲
氨
蝶呤
或
皮
质
激
素
。
在类风 湿样关节炎患者中
(RA)
同时使用
TNF
阻断剂和阿巴西普或阿那白滞素< br>伴有更高严重感染风险;
所以,
在
RA
患者的治疗中建议不要同时使用
HUMIRA
和这些生物制品
[
见警告和注意事项
(5.7, 5.11)
和药物相互作用
(7.2)]
。
有活动性感染,包括局 部化感染患者中不应开始用
HUMIRA
治疗。患者开始
治
(
((
疗
1
2
3
前
)
)
)
应有
患
有
考
慢
虑
性
者
机
治或
曾
遇
疗
反
暴
性
的
复
露风
险
发
于
感
和
生
效
感
结染
益
染
核
史
:
;
;
;
(
4
)曾居住或在流行结核或流行性真菌 病区域旅行,例如组织胞浆菌病,
球
孢
子
菌
病
,
或
芽
生
菌
病
;
或
可
能
使
他
们
容
易
感
染
的
情
况
。
曾观察到在接受
HUMIRA
患者中再激活结核或新结核感染的病例,包括 对潜
伏或活动性结核既往曾接受治疗患
者。开始
HUMIRA
前和治疗期间定 期应评
价
患
者
结
核
风
险
因
子和
治
疗
潜
伏
感
染
。
用
TNF
阻断药物治疗前潜伏结核感染治疗曾显示治疗期间减低结核再激活
的风险 。开始
HUMIRA
前当如需要为潜伏
结核治疗评估,用结核菌素皮试硬
结< br>5 mm
或更大应被考虑阳性试验结果,即使对既往接种卡介苗
Bacille
C
a
l
m
e
t
t
e
-
G
u
e
r
i
n
(
B
C
G
)
的
患
者
。
在有潜伏或活动性结核既往史患者,
不能肯定一个适当治疗疗程,
和对潜伏
结核试验阴性但有结核感染风险因
子患者中开始
HUMIRA
前还应考虑抗< br>-
结
核治疗。建议咨询有结核治疗专长的医生有助于决定是否开始抗
-
结核治疗
对
个
体
患
HUMIRA
治疗期间发生新 感染患者中应强烈考虑结核,
尤其是既往或近期去高
度流行结核国家旅行的患者
,或曾与活动性结核人们密切接触的患者。
用
HUMIRA
治 疗期间和后对感染征象和症状的发生发展患者应被严密监视,
包括开始治疗前潜伏结核感染测试阴
性患者中发生结核。当用
HUMIRA
治疗
时
对
潜
伏结
核
感
染
测
试
还
可
能
假阴
性
。
者
适
宜
。
如患者发生严重感染或败血症应终止
HUMIRA
。应严密监视用
HUMIRA< br>治疗期
间发生新感染患者,
进行及时和完整
诊断适宜对免疫低下患者工作,和应开
始
适
当
抗
微
对居住或在霉菌病流行区 旅行患者,
如他们发生严重全身疾患应怀疑侵袭性
真菌感染。
当正在进行诊断工作时< br>应考虑适当经验性抗真菌治疗。
在有活动
性感染有些患者中对组织胞浆菌病抗原和抗体检 验可能是阴性。当可行时,
应咨询对侵袭性真菌感染的诊断和治疗有专长的医生做出决定给予这些患者经验抗真菌治疗和应考虑严重真菌感染和抗真菌治疗两方面的风险。
5
.
2
恶
性
病
生
物
治
疗
。
在患者有已知恶性病除成功治疗的非
-
黑色素瘤皮肤癌
(NMSC)
或当在发生恶
性病患者中继续
TNF
阻断剂时,开始治疗前应考虑
TNF-
阻断剂治疗包括
H
U
M
I
R
A
的
在
成
年
中
恶
性
病
风
险
和
效
益
。
某些
TNF-< br>阻断剂,包括
HUMIRA
临床试验的对照部分中,
TNF-
阻断剂< br>-
治疗
成年患者与对照
-
治疗成年患者比较,
曾观察到更多病 例恶性病。在成年类
风湿样关节炎患者
(RA)
,银屑病关节炎
(PsA)< br>,强直性脊柱炎
(AS)
,克罗恩
氏病
(CD)
,和斑块性银 屑病
(Ps)
,恶性病,除了非
-
黑色素瘤
(
基底细胞和鳞
状细胞
)
皮肤癌
32
项全球
HUMIRA
临床试验 的对照部分期间观察到
6694
例
HUMIRA-
治疗患者中发生率
0.6
每
100
患者
-
年
(95%
可信区间
)(0.38, 0.93)
相比较
3749
例对照
-
治疗患者中 发生率
0.5(0.28, 1.05)
每
100
患者
-
年
(
对
HUMIRA-
治疗患者中位治疗时间
4
个月和对对照
-
治疗患者
4
个月
)
。
HUMIRA
在< br>RA, PsA, AS, CD
和
Ps
成年患者在
45
项全 球对照和非对照临床试验,最
频繁观察到恶性病,淋巴瘤和
NMSC
以外,是乳腺,结 肠,前列腺,肺,和
黑色素瘤。在
HUMIRA-
治疗患者中在研究的对照和非对照部 分恶性病类型和
数量与按照
SEER
数据库一般美国人群期望值相似
(
校正年龄,性别和种
族
)
[
在其它
TNF
阻断 剂的对照试验中在成年患者处于恶性病较高风险
(
即,患者
有
COPD
与显著吸烟史和环磷酰胺
-
治疗
患者有
Wegener
氏肉芽肿病
)
,
TNF
阻
断
剂
组
与
对
照
比
较
发
生
恶
性
病
更
大
部
分
。
1
]
。
非
-
黑
色
素
瘤
皮
肤
癌
(
N
M
S
C
)
RA
,
PsA
,
A S
,
CD
,和
Ps
成年患者的
32
项全球
HUMIRA
临床试验的对照部分
期间,
HUMIRA-
治疗患者中
NMSC
率
(95%
可信区间
)
是
0.7(0.50, < br>1.11)
每
100
患者
-
年和
HUMIRA-治疗患者中
0.2(0.06,
0.56)
每
100
患者-
年。
所有患者,
和尤其是有延长免疫抑制治疗前医疗史患者或
PUVA
治疗史银屑病用
HUMIRA
治
疗
患
者
前
和
期
间
应
检
查
N
M
S
C
的
存
在
。
淋
巴
瘤
和
白
血
病
所有
TNF-
阻断剂临床试验的对照部分中,在成年中
TNF
阻断剂
-
治 疗患者与
对照
-
治疗患者比较曾观察到更多淋巴瘤病例。
32
项全< br>球
HUMIRA
临床试验
的对照部分中在
RA
,
Ps A
,
AS
,
CD
,和
Ps
成年患者,
HU MIRA-
治疗患者
6694
例发生
3
例淋巴瘤相比较
37 49
例对照
-
治疗患者发生
1
例。在
45
项全球有
RA, PsA, AS, CD
和
Ps
成年患者对照和非对照
HU MIRA
临床试验中中位时间
接近
0.6
年,包括
22,026例患者和
HUMIRA
超过
32,000
患者
-
年,淋 巴瘤观
察率为接近
0.11
每
100
患者
-
年。< br>这是接近
3-
倍较高于按照
SEER
数据库
(
校正
年
龄
,
性
别
,
和
种
族)
[
1
]
期
望
的
美国一般人群值。 在
HUMIRA
临床试验中淋巴瘤率与其它
TNF
阻断剂在临床
试验 中淋巴瘤率不能比较和可能不能预测在更宽广患者群的观察率。有
RA
和其它慢性炎症疾病患者 ,尤其是有高活动性疾病患者和
/
或慢性暴露于免
疫抑制剂治疗,可能是比一般人群发 生淋巴瘤处于更高风险
(
达几倍
)
,即使
缺乏
TNF
阻断剂。上市后曾报道在
RA
和其它适应证伴随
TNF-
阻断剂使用的急性和慢性白血病病例。即使缺乏
TNF-
阻断剂治疗,
RA
患者可能比 一般人
群
发
生
白
血
病
风
险
较高
(
接
近
2
-
倍
)
。
儿
童
患
者
和
年
轻
成
年
恶
性
病
中
接受
TNF-
阻断剂,
HUMIRA
是其成员,治疗儿童,青少年, 和年轻成年
(
治疗
开始≤ 18
岁
)
中曾报道恶性病,有些致命性。
接近半数病例是淋巴瘤, 包
括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
其它病例表现为各种不同的恶性病和包括罕见
通常伴有 免疫抑制恶性病和儿童和青少年不常观察到的恶性病。
疗后中位
30
个月发生恶性病< br>(
范围
1
至
84
个月
)
。大多数患者同时接 受免疫抑制剂。被
报道的上市后这些病例和是来自不同来源包括注册和自发性上市后报告。
上市后曾报道在用
TNF
阻断剂治疗患者中包括
HUMIRA肝脾
T-
细胞淋巴瘤
(HSTCL)
病例
,
一种罕见 类型的
T-
细胞淋
巴瘤。这些病例有非常侵袭性病程
和曾死亡。
报道 的
TNF
阻断剂病例大多数发生在克罗恩氏病患者中或溃疡性
结肠炎和大多数是在青少 年和年轻成年男性。
激活所有这些患者在或诊断前
曾同时接受治疗免疫抑制剂硫唑嘌呤或
6-
巯基嘌呤与
TNF
阻断剂。未确定
HSTCL
的发生是否与< br>TNF
阻断剂的使用或
TNF
阻断剂与这些其它免疫抑制剂
联
用
有
5
.
3
超
敏
性
反
应
关
。
在 上市后经验中,
HUMIRA
给药后曾罕见报道过敏反应和血管神经性水肿。
如
发生过敏或其它严重过敏反应,应立即终止
HUMIRA
给药和开始适当治疗。
在临 床试验中,
在成年中,
接近
1%
HUMIRA
患者曾观察到过敏反 应总体
(
如,
过敏性皮疹,过敏样反应,固定药物反应,非特异性药物反应,荨麻疹< br>)
。
5
.
4
乙
型
肝
炎
病
毒
再
激
活
TNF
阻断剂,
包括
HUMIRA
的使用,
在慢性病毒携带 者患者中可能增加乙型肝
炎病毒
(HBV)
的再激活的风险。在某些情况中,发生HBV
再激活与
TNF
阻断
剂治疗一起曾致死。
这些报道大多数 曾发生在同时接受抑制免疫系统发其它
药物的患者,也可能对
HBV
再激活有贡献。处 在
HBV
感染风险患者开始
TNF
阻断剂治疗前应评价
HBV
感染的证据。
处方者为被确定为
HBV
携带者的患者
开
TNF阻断剂处方时应小心对待。
HBV
携带者用抗
-
病毒治疗与
TN F
阻断剂治
疗在一起防止
HBV
再激活,不能得到治疗患者的安全性和疗效的 适当资料。
HBV
携带者患者和需要用
TNF
阻断剂治疗,在治疗自始至终和 治疗结束后几
个月应严密监视活动性
HBV
感染的临床和实验室征象。
发生< br>HBV
再激活患者
中,
应停止
HUMIRA
和应开始有效抗< br>-
病毒治疗与用适当支持治疗。
不知道
HBV
再激活被控制后恢复TNF
阻断剂治疗的安全性。所以,在这种情况下当考虑
恢
复
H
U
M
I
R
A
治
疗
时
处
方
者
应
谨
慎
对
待
和
严
密
监
视
患
者
。
5
.
5
神
经
学
反
应
TNF
阻断剂,
包 括
HUMIRA
的使用,
曾伴有罕见病例的中枢神经系统脱髓鞘疾
病,包括多 发性硬化症
(MS)
,和外周脱髓鞘疾病,包括
Guillain-
Barr é
综
合征临床症状新发生或加重和
/
或的放射影像学证据。预先存在或最近发 病
的中枢或外周神经系统脱髓鞘疾病患者中考虑
HUMIRA
的使用处方者应谨慎对
待
。
5
.
6
血
液
学
反
应
用
TNF
阻断药物 曾报道罕见的全血细胞减少包括再生障碍性贫血。
用
HUMIRA
曾不常见报道血液系 统的不良反应,包括医学上重要的全细胞减少
(
如,血
小板减少,白细胞减少
)
。这些报道与
HUMIRA
因果相互关系仍不清楚。建议
所有患者如用HUMIRA
时发生征象和症状提示血恶液质或感染立即求医
(
如,
持续 发热,
瘀伤,
出血,
苍白
)
。
患者确定明显血液学异常应考 虑终止
HUMIRA
治
疗
5
.
7
与
阿
那
白
滞
素
使
用
。
在
RA
患者中阿那白滞素的同时使用
(
一种白 介素
-1
拮抗剂
)
和另一种
TNF-
阻断剂,伴有更大比例 严重感染和中性粒细胞减少和与单独
TNF-
阻断剂比
较不增加效益。所以,不建议< br>HUMIRA
和阿那白滞素联用
[
见药物相互作用
(
7
.
2
5
.
8
心
衰
)
]
。
用
TNF
阻断剂曾报道充血性心衰
(CHF)
恶化和新发生
CHF
病例。
用
HUMIRA
还
曾观察到
CHF
恶化病例。
未曾在
CHF
患者中正式研究< br>HUMIRA
,
但是,
在临床
试验中观察到另一个
TNF阻断剂高发生率严重
CHF-
相关不良反应。
有心衰患
者
中用
H
U
M
I
R
A
时
医
生应
谨
慎
对
待
和
仔
细
监
视患
者
。
5
.
9
自
身
免
疫
用
HUMIRA
治疗可能导致 形成自身抗体和,罕见地,发生狼疮样综合征。如
用
HUMIRA
治疗后患者发生症状 提示狼疮样综合征,
治疗应被终止
[
见不良反
应
(
6
.
5
.
1
0
免
疫
接
种
1
)
]
。
在一项类风湿样关节炎患者安慰剂对照临床试验中,
当肺炎球菌多糖疫苗和
流感疫苗与
HUMIRA
同时给予时,
HUMIRA
和安慰剂治疗组间抗肺炎球菌抗体< br>反应未检测到差异。
HUMIRA
和安慰剂治疗组间患者发生抗流感抗体保护水平
比例相似;但是,在接受
HUMIRA
患者中对流感抗原集聚滴度是中度较低。
不知 道这个的临床意义。用
HUMIRA
患者可能同时接受免疫接种,除了对活
疫苗。对接 受
HUMIRA
患者中活疫苗继发性传播感染无可供利用的资料。
建议幼年特发性关节炎患者,如有可能,开始
HUMIRA
治疗前按照现行免疫
接种 指导准则接种所有免疫疫苗。用
HUMIRA
患者可能同时接受免疫接种,
除
了
活
疫
苗
。
5
.
1
1
与
阿
巴
西
普
使
用
在对照试验中 ,
TNF-
阻断剂和阿巴西普的同时给药伴有比单独使用
TNF-
阻
断剂更大比例严重感染;在治疗
RA
中联合治疗与单独
TNF-
阻断剂的使用 比
较未显示改善临床效益。所以,不建议阿巴西普与
TNF-
阻断剂包括
HU MIRA
联
用
[
见
药
物
相
互
6
不
良
反
应
作
用
(
7
.
2
)
]
。
6
最
.
严
1
重
不
临
床
良
研
反
究
应
经
是
验
:
(
1
)
严
重
感
染
[
见
警
告
和
注
意
事
项
(
5
.
1
)
]
(
2
)
恶
性
病
[
见
警
告
和
注
意
事
项
(
5
.
2
)
]
用
HUMIRA
最常见不良反应是注射部位反应。
在安慰剂对照试验中,
用
HUMIRA
治 疗
20%
患者发生注射部位反应
(
红斑和
/
或痒
,
出血
,
疼痛或肿胀
)
,
与之比
较接受安慰剂患者 为
14%
。大多数注射部位反应被描述为轻度和一般不需要
停
药
。
研究
RA-I
,
RA-II
,
RA- III
和
RA-IV
双盲,安慰剂对照部分期间,由于不良
反应终止治疗患者 对用
HUMIRA
患者比例是
7%
和对安慰剂
-
治疗患者< br>4%
。最
常见不良反应导致终止
HUMIRA
是临床复燃反应
(0.7%)
,皮疹
(0.3%)
和肺炎
(
0
.
3
因为临床试验是在广泛不同条件下进行,
某药临床试验观察到的不良反应率
不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较而且可能不反映实践中观察
到
的
发
生
率
。
%
)
。
感
染
在
32
项全球
HUMIRA
临床试 验的对照部分中有
RA
,
PsA
,
AS
,
CD和
Ps
成年
患者,严重感染率为
4.7
每
100
患者
-
年在
6694
例
HUMIRA-
治疗患者相比较< br>3749
例对照
-
治疗患者中感染率为
2.7
每
10 0
患者
-
年。
观察到严重感染包括
肺炎,化脓性关节炎,假肢和手术 后感染,丹毒,蜂窝组织炎,憩室炎
,
和
肾
盂
肾
炎
[
见
警
告
和
注
意
事
项
(
5
.
1
)
]
。
结
核
和
机
遇
性
感
染
在
45
项全球对照和非对照临床试验在
RA
,
PsA
,
AS
,
CD
和
Ps
包括
22,026
例
HUMIRA-
治疗患者,
报道的活动性结核率为
0.22
每
100
患者
-
年和阳性
PPD
转换率为
0.07
每
100
患者
-
年。
在
8940
例美国和加拿大
H UMIRA-
治疗患者子
组,
报道的活动性
TB
率为
0.0 7
每
100
患者
-
年和阳性
PPD
转换率为
0.06
每
100
患者
-
年
.
这些试验包括栗粒 ,淋巴,腹膜
,
和肺
TB
的报告。大多数
TB
病例发生在开 始治疗后头
8
个月内和可能反映复发的潜伏疾病。
在这些全球
临床试验中,曾 报道严重机遇性感染病例总发生率
0.07
每
100
患者
-
年。某
些
严
重
机
遇
性
感
染
和T
B
病
例
曾
致
死
[
见
警告
和
注
意
事
项
(
5.
1
)< br>]
。
自
身
抗
体
在类 风湿样关节炎对照试验中,用
HUMIRA
治疗患者
12%
和安慰剂
-
治疗患者
7%
有基线
ANA
滴度阴性,
在
24< br>周时发展为阳性滴度。
3046
例用
HUMIRA
治疗
有两例 患者发生提示性新发病的狼疮样综合征临床征象。
终止治疗后患者改
善。没有患者发生狼疮肾炎 或中枢神经系统症状。不知道长期用
HUMIRA
治
疗
对
自
身
免
疫
疾
病
发
生
发
展
的
影
响
。
肝
酶
升
高
在接受
TNF-
阻断剂患者中 曾报道几种肝反应包括急性肝衰竭。在
HUMIRA
对
照
3
期试验中
(40 mg SC
每隔周
)
在
RA
,
PsA,和
AS
患者中,与控制期范围
从
4
至
104
周,
3.5% HUMIRA-
治疗患者和
1.5%
对照
-
治疗患者中发生
ALT
升
高≥
3
×
ULN。
因为在这些试验中这些患者许多也用引起肝酶升高药物
(
如,
NSAIDS
,
MTX)
,不清楚
HUMIRA
和肝酶升高间相互关系。在克罗恩氏病患者< br>中
HUMIRA
对照
3
期试验中
(
初始剂量
160 mg
和
80 mg
,或
80 mg
和在第
1
和
15
天分别为
40 mg
,接着每隔周
40 mg)
有对照期范围从
4
至
52
周,
ALT
升高≥ 3 ×ULN
发生在
0.9%
的
HUMIRA-
治疗患者和
0.9%
的对照
-
治疗患者。
在斑块性银屑病患者
HUMIRA对照
3
期试验中
(
初始剂量
80
mg
然后每隔周
40
mg)
有对照期范围从
12
至
24
周,
ALT
升高≥ 3 × ULN
发生
1.8%< br>的
HUMIRA-
治
疗
患
者
和
1
.
8
%
的
对
照
-
治
疗
患
者
。
免
疫
原
性
在研究
RA-I
,
RA-II
,
和
RA-III< br>患者中在
6-
至
12-
月阶段时的多个时间点时
检验对阿达木 单抗抗体。
接近
5%(58/1062
例
)
类风湿样关节炎成年患者 接受
HUMIRA
发生低
-
滴度对阿达木单抗抗体至少
1
次治疗期间,
抗体在体外被中
和。
同时用甲氨蝶呤治疗患者比用
HUMIRA
单药治疗患者发生抗体率较低
(1%
相比较
12%)
。未观察到抗 体发生与不良反应的表观相关。用单药治疗,患
者每隔周接受给药可能比每周接受给药患者发生抗体更频 。
在接受推荐剂量
40 mg
每隔周单药治疗患者,抗体阳性患者比抗体阴性患者
ACR 20
反应较
低
。
不
知
道
长
期
H
U
M
I
R
A
在有幼年特发性关节炎患者中,
16% HUMIRA-
治疗患者中被鉴定对阿达木单
抗抗体。
在同时接受甲氨蝶呤患者中
发生率为
6%
相比较用
HUMIRA
单药治疗
为
2
6
%
.
。
的
免
疫
原
性
。
在有强直性脊 柱炎患者中,在
HUMIRA-
治疗患者中对阿达木单抗抗体的发生
率与类风湿样关节 炎患者有可比性。在银屑病关节炎患者中,接受
HUMIRA
单药治疗患者抗体发生率与类风湿 样关节炎患者有可比性;但是,在接受同
时甲氨蝶呤患者中发生率为
7%
相比在类风湿 样关节炎为
1%
。在克罗恩氏病
患者中,抗体发生率为
3%
。在斑块 性银屑病患者中,用
HUMIRA
单药治疗抗
体发生率为
8%
。但是,
由于分析情况限制,
只有当血清阿达木单抗水平是
<
2
μg/ml
才可检出对阿达木单抗抗体。血清阿达木单抗水平是< 2 μg/ml(接
近被研究患者的
40%)
患者中,免疫原性率为
20.7%
。在斑块性银屑 病患者用
HUMIRA
单药治疗和随后撤出治疗,治疗后对阿达木单抗抗体率与撤出前观测
率
相
数据反映在一项
ELISA
分析中对阿达木单 抗抗体被认为测试结果是阳性患者
的百分率,和是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。在一项分析中抗体 的观
测阳性发生率
(
包括中和抗体
)
是高度依赖于几种因素包括分析 灵敏度和特
异性,分析方法学,样品处理,采样时间,同时用药,和所患疾病。因为这
些理由,
比较对阿达木单抗抗体发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。
似
。
其
它
不
良
反
应
下面描述数据反映暴露于
HUMIRA 2468
例患者中,包括
2073< br>例暴露共
6
个
月,
1497
例暴露大于一年和
138 0
例在适当和良好
-
对照研究
(
研究
RA-I
,< br>RA-II
,
RA-III
,和
RA-IV)
。
HU MIRA
主要地在安慰剂对照试验中研究和在长
期随访研究达
36
个月时间。 人群有均数年龄
54
岁,
77%
是女性,
91%
是
高
加索人和有中度至严重
活动性类风湿样关节炎。大多数患者每隔周接受
40
m
g
H
U
表
1
总结在每隔周用
HUMIRA 40 mg
治疗患者至少
5%
和与安慰剂比较发生率
高于安慰剂报道的反应发生率。 在研究
RA-III
中,在第二年开放延伸时不
良
反
应
的< br>类
型
和
频
数
是
相
似
于
在< br>一
年
双
盲
部
分
。
M
I
R
A
。
其它不
良
反
应
在
HUMIRA-
治疗患 者中在
RA
研究中其它不常发生的严重不良反应在警告和
注
意
事项
或
不
良
反
应
节
内
未
出现
发
生
率
小
于
5
%
是
:
机
体
整
体
:
肢
体
疼
痛,
骨
盆
疼
痛
,
手
术
,
胸痛
心血管系统:心律失常,心房纤维颤动,胸痛,冠状动脉病,心搏停止,高
血
压
脑
病
,
心
肌
梗
死
,
心
包
积
液
,
心
包
炎
,
晕
厥
,
心
动
过
速
消化系统:胆囊炎,胆石症,食道炎,胃肠炎,胃肠道出血,肝坏死,呕吐
内
分
泌
系
统
:
甲
状
旁
腺
病
血
液
和
淋
巴
系
统
:
粒
细
胞
缺
乏
症
,
红
细
胞
增
多
症
代谢和营养疾病:脱水,愈合异常,酮毒血症,副蛋白血症,外周水肿
肌肉
-
骨骼系统:关节炎,骨疾病,骨折
(
非自发性
)
,骨坏死,关节疾 患,
肌
肉
痉
挛
,
重
症
肌
无
力
,
化
脓
性
关
节
炎
,
滑
膜
炎
,
肌
腱
疾
患
肿
瘤
:
腺
瘤
神
经
系
统
:
混
乱
,
感
觉
异
常
,
硬
膜
下
血
肿
,
震
颤
呼
吸
系
统
:
哮
喘
,
支
气
管
痉
挛
,
呼
吸
困
难
,
肺
功
能
减
低
,
胸
膜
积液
特
血
栓
殊
形
感
成
官
:
:
腿
血
白
栓
内
形
障
成
泌
尿
系
统
:
膀
胱
炎
,
肾
结
石
,
月
经
疾
患
幼
年
特
发
性
关
节
炎
临
床
研
究
在幼年特发性关节炎
(JIA)
试验在< br>HUMIRA-
治疗儿童患者的不良反应一般说
来,
频数和类型与成年患者所见 相似
[
见警告和注意事项
(5)
,
不良反应
(6)]
。
下
面
章
节
讨
论
来
自
成
年
重
要
发
现
和
不
同
。
在
171
例儿童患者,
4
至
17
岁, 有多关节
JIA
研究
HUMIRA
。在本研究中报
道的严重不良反应 包括中性粒细胞减少,链球菌咽炎,转氨酶增高,带状疱
疹,肌炎,子宫出血,阑尾炎。开始用
HUMIRA
治疗接近
2
年内观察到
4%
患
者严重感染和包 括单纯疱疹,肺炎,泌尿道感染,咽炎,和带状疱疹病例。
当接受
HUM IRA
有或无同时
MTX
总共
45%
儿童在治疗的头
16< br>周经受一种感染。
在
HUMIRA-
治疗患者中报道的感染类型一般是与在JIA
患者没有用
TNF
阻断
剂治疗常见相似。开始治疗时,在儿童群用
HUMIRA
治疗中发生的最常见不
良反应是注射部位疼痛和注射部位反应
(
分别
19%
和
16%)
。儿童接受
HUMIRA
较 低常见道的不良事件是环状肉芽肿
[granuloma annulare]
不导致终止
H
U
M
I
R
A
治
疗
。
治疗头
48
周接近
6 %
儿童见到非
-
严重超敏性反应和包括主要局部化变态反
应
超
敏
性
反
应
和
在
JIA
儿童单独暴露于
HUMIRA
观察到肝转氨酶
(ALT
比
AST
更常见)
孤立轻至
中度升高;
HUMIRA
和
MTX
联合治 疗比单独用
HUMIRA
治疗患者肝酶试验升高
更
频
。
一< br>般
说
来
,
这
些
升
高
不
导< br>致
终
止
H
U
M
I
R
A
治
疗
。
在
JIA
试验中,
1 0%
的用
HUMIRA
治疗患者有基线抗
-dsDNA
抗体阴性治疗 后
48
小时发展为阳性滴度。临床试验期间无患者发生自身免疫临床征象。
用
HUMIRA
治疗儿童接近
15%
发生轻
-
至< br>-
中度肌酸磷酸激酶
(CPK)
升高。在几
例患者中观察到升高超过正 常上限
5
倍。
在所有患者中
CPK
水平减低或返回
正
常
。
大
多
数
患
者
能
继
续
H
U
M
I
R
A
无
中
断
。
过
敏
性
皮
疹
。
银
屑
病
关
节
炎
和
强
直
性
脊
柱
炎
临
床
研
究
在
395
例银 屑病关节炎患者
(PsA)
在两项安慰剂对照试验和在一项开放研究
和在两项安慰剂对 照研究中
393
例强直性脊柱炎
(AS)
患者中曾研究
HUMIRA
。
对
PsA
和
AS
患者每隔周用
HUMIRA治疗
40
mg
安全性图形与在
RA
患者
HUMIRA
R
A
-
I
至
I
V
研
究
中
所
见
安
全
性
图
形
相
似
。
治疗白带-五个月的宝宝发育标准
治疗白带-五个月的宝宝发育标准
治疗白带-五个月的宝宝发育标准
治疗白带-五个月的宝宝发育标准
治疗白带-五个月的宝宝发育标准
治疗白带-五个月的宝宝发育标准
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