汕头整形-死精症
HUMIRA(
阿达木单抗
[adalimumab])
注射剂, 皮下用溶液使用说明书
2011
年
3
月修订版
美
国
初
始
批
准
:
2
0
0
2
年
1
2
月
3
1
日
;
公
司
:
A
B
B
O
T
T
译
自
:
http://
/pdf2html/view_ ?url=data.f
d
a
.
g
o
v
/
d
r
u
g
s
a
t
f
d
a
_
d
o
c
s
/
l
a
b
e
l
/
2
0
1
1
/
1
2
5
0
5
7
s
0
2
1
5
l
b
l
.
p
d
f
修
改
史
03/14/2011
补充;
02/25/2011
补充
09/29/2010
补充
07/29/2010
补充
04/08/2010
修改说明书
11/18/2009
补充
02/21/2008
补充
01/18/2008
补充
09/05/2007
补充
07/30/2007
补充
02/27/2007 0089
补充
02/16/2007
补充
11/09/2006
0071
补充
11/09/2006
补充
08/28/2006
补充
10/03/2005
补充
10/03/2005
补
充
0
7
/
3
0
/
2
0
0
4
补
充
0
6
/
1
8
/
2
0
0
4
补
充
;
1
2
/
3
1
/
2
0
0
2
批
准
处
方
资
料
重
点
这些重点不包括安全有效 使用
HUMIRA
所有资料。
请查阅下文
HUMIRA
完整处
。
方
资
料
最
近
重
要
修
改
-
-
-
以
红
色
表
示
修
改
部
分
黑
框
警
告
3
/
2
0
1
1
剂
量
和
给
药
方
法
,
克
罗
恩
氏
病
(
2
.
3
)
3
/
2
0
1
1
剂
量
和
给
药
方
法
,
监
视
评
估
安
全
性
(
2
.
5
)
3
/
2
0
1
1
警
告
和
注
意
事
项
,
严
重
感
染
(
5
.
1
)
3
/
2
0
1
1
警
告
和
注
意
事
项
,
恶
性
病
(
5
.
2
)
3
/
2
0
1
1
警
告
和
注
意
事
项
,
神
经
学
反
应
(
5
.
5
)
7
/
2
0
1
0
警
告
和
注
意
事
项
,
与
阿
巴
西
普
使
用
(
5
.
1
1
)
3
/
2
0
1
1
适
H
U
M
I
R
A
应
证
和
用
途
是
一
种
肿
瘤
坏
死
因
子
(
T
N
F
)
阻
断
剂
适
用
于
治
疗
:
类
风
湿
样
关
节
炎
(
R
A
)
(
1
.
1
)
在有中度至严重活动性< br>RA
成年患者中减轻征象和症状,诱导主要临床反应,抑制结构损伤
进
展
,
和
改
善
机
体
功
能
。
幼
年
特
发
性
关
节
炎
(
J
I
A
)
(
1
.
2
)
在
4
岁
和
以
上
儿
童
患
者
中
减
轻
中
度
至
严
重
活
动
性
多
关
节
J
I
A
的
征
象
和
症
状
。
银
屑
病
关
节
炎
(
P
s
A
)
(
1
.
3
)
在活动性
PsA
成年患者中减轻征象和症状
,
抑制结构损伤进展,和改善机体功能。
强
直
性
脊
柱
炎
(
A
S
)
(
1
.
4
)
活
动
性
A
S
成
年
患
者
中
减
轻
征
象
和
症
状
。
克
罗
恩
氏
病
(
C
D
)
(
1
.
5
)
在有中度至严重活动性克罗恩氏病对 常规治疗反应不充分的成年患者中减轻征象和症状和
诱导和维持临床缓解。
如这些患者还对英夫 利昔单抗
[infliximab]
丧失反应或不能耐受减轻
征
象
和
症
状
和
诱
导
临
床
缓
解
。
斑
块
性
银
屑
病
(
P
s
)
(
1
.
6
)
中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者的治疗,
全身治疗或光疗,
和其它全身治疗医学 上不
适
宜
的
备
选
者
。
剂
H
U
M
量
I
R
A
和
是
通
给
过
皮
药
下
注
射
方
给
药
法
。
类
风
湿
样
关
节
炎
,
银
屑
病
关
节
炎
,
强
直
性
脊
柱
炎
(
2
.
1
)
40 mg
每隔周。有些患者有
RA
未接受甲氨蝶 呤
[methotrexate]
增加频数至
40 mg
每周可能
有
效
益
。
幼
年
特
发
性
关
节
炎
(
2
.
2
)
(
1
)
1
5
k
g
(
3
3
l
b
s
)
至
<
3
0
k
g
(
6
6
l
b
s
)
:
2
0
m
g
每
隔
周
(
2
)
≥
3
0
k
g
(
6
6
l
b
s
)
:
4
0
m
g
每
隔
周
。
克
罗
恩
氏
病
(
2
.
3
)
初始剂量第一天
)
是
160 mg(4
次
40 mg
注射在一天或
2
次
40 mg
注射每天连续
2
天
)
,接着
80 mg
两周以 后
(
第
15
天
)
。两星期以后
(
第
29
天
)
开始维持剂量
40 mg
每隔周。
斑
块
性
银
屑
病
(
2
.
4
)
8
0
m
g
初
始
剂
量
,
接
着
4
0
m
g
每
隔
周
初
始
剂
量
开
始
一
周
后
。
剂
型
和
规
格
(
1
)
4
0
m
g
/
0
.
8
m
L
在
一
支
单
次
使
用
预
装
笔
(
H
U
M
I
R
A
笔
)
中
(
3
)
(
2
)
4
0
m
g
/
0
.
8
m
L
在
一
支
单
次
使
用
预
装
玻
璃
注
射
器
中
(
3
)
(
3
)
2
0
m
g
/
0
.
4
m
L
在
一
支
单
次
使
用
预
装
玻
璃
注
射
器
中
(
3
)
禁
忌
证
无
(
4
)
警
告
和
注
意
事
项
(
1
)严重感染
–
活动性感染期间不开始用< br>HUMIRA
。如发生感染,仔细监视,和如感染变
得
严
重
停
止
H
U
M
I
R
A
(
5
.
1
)
(
2
)侵袭性真菌感染
–
对用
HUMIRA
发生全身性疾患的患者,对居住或在霉菌病流 行区
域
患
者
考
虑
经
验
性
抗
真
菌
治
疗
(
5
.
1
)
(
3
)
恶
性
病
–
H
U
M
I
R
A
-
治
疗
患
者
比
对
照
恶
性
病
发
生
率
更
高
(
5
.
2
)
(
4
)
可
能
发
生
过
敏
反
应
或
严
重
性
过
敏
反
应
(
5
.
3
)
(
5
)乙型肝炎病毒再激活
–
治疗期间和其后几个月监视
HBV
携带者。如发生再激活
,
停止
H
U
M
I
R
A
和
开
始抗
-
病
毒
治
疗
(
5
.
4)
(
5
)
可
能
发
生
脱
髓< br>鞘
疾
病
加
重
或
新
发
生
(< br>5
.
5
)
(
6
)血细胞减少,全血细胞减少
–
建议如发生症状患者立即求医,和考虑停止
HUMIRA
(
5
.
6
)
(
7
)
可
能
发
生
心
衰
,
恶
化
或
新
发
生
(
5
.
8
)
(
8
)
狼
疮
样
综
合
征
–
如
发
生
症
状
停
止
H
U
M
I
R
A
(
5
.
9
)
不
良
反
应
最常见不良反应
(
发生率
>10%)
:
感染
(< br>如上呼吸,窦炎
)
,
注射部位反应,
头痛和皮疹
(6.1)
为报告怀疑的不良反应,联系
Abbott Laboratories
电 话
1-800-633-9110
或
FDA
电话
1
-
8
0
0
-
F
D
A
-
1
0
8
8
或
w
w
w
.
f
d
a
.
g
o
v
/
m
e
d
w
a
t
c
h
药
物
相
互
作
用
(
1
)
阿
巴
西
普
[
A
b
a
t
a
c
e
p
t
]
–
增
加
严
重
感
染
风
险
(
5.
1
,
5.
1
1
,
7.
2
) < br>(
2
)
阿
那
白
滞
素
[
A< br>n
a
k
i
n
r
a
]
–
增
加
严
重
感
染
风
险
(
5.
1
,
5.
7
,
7.
2
)
(
3
)
活
疫
苗
–
不
应
与
H
U
M
I
R
A
同
时
给
予
(
5
.
1
0
,
7
.
3
)
特
殊
人
群
中
使
用
妊娠:鼓励医 生纳入妊娠患者
HUMIRA
妊娠注册中通过电话
1-877-311-8972 (8.1)
完
整
处
方
资
料
1
1
.
1
适
类
应
风
证
湿
和
样
关
用
节
途
炎
在有中度至严重活动性类风湿样关节炎成年患者中
HUMIRA
适用于减轻征象和症状,诱导主
要临床反应,抑制结构损伤进展,和改善机体功能。
HUMIR A
可单独使用或与甲氨蝶呤或其
它
非
生
物
学
疾病
修
饰
抗
风
湿
药
(
D
MA
R
D
s
)
联
用
。
1
.
2
幼
年
特
发
性
关
节
炎
H UMIRA
适用于在
4
岁和以上儿童患者中减轻中度至严重活动性多关节幼年特发性关 节炎征
象
和
症
状
。
H
U
M
IR
A
可
单
独
使
用
或
与
甲氨
蝶
呤
联
用
。
1
.
3
银
屑
病
关
节
炎
HUMIRA
适 用于在有活动性银屑病关节炎成年患者中减轻征象和症状,抑制结构损伤进展,
和
改
善
机
体
功
能
。
H
U
M
I
R
A
可
单
独
使
用
或
与
非
生
物
学
D
M
A
R
D
s
联
用
。
1
.
4
强
直
性
脊
柱
炎
H
U
M
I
R
A
适
用
于
在
有
活
动
性
强
直
性
脊
柱
炎
成
年
患
者
中
减
轻
征
象
和
症
状
.
。
1
.
5
克
罗
恩
氏
病
HUMIRA
适用于减轻征 象和症状和诱导和维持临床缓解对常规治疗反应不充分的有中度至严
重活动性克罗恩氏病成年患者。HUMIRA
适用于减轻征象和症状和诱导临床缓解这些患者如
他
们
还< br>已
对
英
夫
利
昔
单
抗
丧
失< br>反
应
或
不
能
耐
受
。
1
.
6
斑
块
性
银
屑
病
HUMIRA
适用于治疗全身治疗或光疗的备选者的中度至严重慢性斑块性银屑病成年患者,和
当其它全身治 疗医疗上较不适宜。
HUMIRA
只应给予愿意被严密监视和被医生已常规随访患
者< br>[
见
黑
框
警
告
和
警
告
和< br>注
意
事
项
(
5
)
]
。
2
H
U
M
I
剂
R
A
量
是
通
和
过
皮
给
下
药
注
射
方
给
药
法
。
2
.
1
类
风
湿
样
关
节
炎
,
银
屑
病
关
节
炎
,
和
强
直
性
脊
柱
炎
对成年类风湿样关节炎患者
(RA)
,银 屑病关节炎
(PsA)
,或强直性脊柱炎
(AS) HUMIRA
的推
荐剂量是
40 mg
给药每隔周。用
HUMIR A
治疗期间可继续使用甲氨蝶呤
(MTX)
,其它非生物
学
DMAR DS
,糖皮质激素,非甾体抗炎药
(NSAIDs)
,和
/
或止痛药 。在治疗
RA
中,有些患者
不
同
时
用
M
T
X
,
增
加
给
药
频
数
至
每
周
H
U
M
I
R
A
4
0
m
g
可
能
带
来
另
外
效
益
。
2
.
2
幼
年
特
发
性
关
节
炎
对多关节幼年特发性关节炎
(JIA) 4
至
17
岁儿童患者,HUMIRA
的推荐剂量是根据体重显示
如
下
。
H
U< br>M
I
R
A
治
疗
期
间
可
继< br>续
用
M
T
X
,
糖
皮
质
激< br>素
,
N
S
A
I
D
s
,
和< br>/
或
止
痛
药
。
体
重
低
于
1
5
k
g
儿
童
患
者
对
H
U
M
I
R
A
治
疗
可
供
利
用
资
料
有
限
。
2
.
3
克
罗
恩
氏
病
第
1
天初始地
160 mg(
给予对克罗恩氏病成年患者推荐的HUMIRA
给药方案是在
4
剂
40 mg
注射在一天中或为
2
次
40
mg
注射每天共连续
2
天
)
,接着
80 mg两周后
(
第
15
天
)
。两周
后
(第
9
天
)
开始维持剂量
40 mg
每隔周。用
HUMIRA
治疗期间可继续氨基水杨酸盐
[Aminosalicylates]
和
/
或皮质激素。
用
HUMIRA
治疗期间如需要可继续硫唑嘌呤,< br>6-
巯基嘌
呤
(6-MP)[
见警告和注意事项
(5.2)]
或
MTX
。在克罗恩氏病对照临床研究中未曾被评价
H
U
M
I
R
A
的
使
用
超
过
一
年
。
2
.
4
斑
块
性
银
屑
病
对斑块性银屑病成年患者
HUMIRA
的推荐剂量是初始剂量
80 mg
,接着初始剂量后一周开始
每隔周给予
40
mg
。
在 对照临床研究中在中度至严重慢性斑块性银屑病中未曾被评价
HUMIRA
的
使
用
超
过
一
年
。
2
.
5
监
视
评
估
安
全
性
开始
HUMIRA
前和治疗期间定期,应评价患者活动性结核和检验潜伏感染
[
见警告和注 意事
项
(
5
.
1
)
]
.
2
.
6
对
给
药
一
般
考
虑
HUMIRA
意向在医生指导和监督下使用。如医生决定适宜患者可能自身注射
HUMIRA
,和需 要
时
皮
下
注
射
技
术
适
当
训
练
后
医
学
随
访
。
皮下给药前应仔细肉眼观测
HUMIRA
笔或预装注射器内溶液有无颗粒物质和变色。 如注意到
颗粒物质和变色,不应使用产品。
HUMIRA
不含防腐剂;所以,剩余注射 器的未使用部分应
被
遗
弃
。
注
释
:
注射
器针
盖
含
干
橡
胶
(
乳
胶< br>)
,对
这
个
物
质
过
敏
的
人
不应
处
置
它
。
应指导使用
H UMIRA
笔或预装注射器患者按照提供在患者使用指导的指导将注射注射器内全
量
(
0
.
8
m
L
)
,
其
中
提
供
4
0
m
g
H
U
M
I
R
A
[
见
患
者
为
使
用
指
导
]
。
患者
(15 kg
至
<30 kg)
用儿童预装注射器,或其看护者应被指导按照提供给患者使用指 导的
指
导
注
射
在
注
射
器
内
(
0
.
4
m
L
)
全
量
,
其
中
提
供
2
0
m
g
H
U
M
I
R
A
。
应
轮
换
注
射
部
位
和
永
不
注
入
皮
肤
压
痛
,
瘀
伤
,
红
或
硬
的
区
域
。
3
剂
型
笔
和
规
格
一支单次使用笔
(HUMIRA
笔
)
,
含一支
1
mL
预装玻璃注射器与固定
27
号?英寸针头,
40
mg(0.8
m
L
)
H
U
M
I
R
A
。
预
装
注
射
器
一支单次使用,
1 mL
预装玻璃注射器有固定
27
号?英寸针头,提供
40 mg(0.8 mL)HUMIRA
。
一支单次使用,
1 mL
预装玻璃注射器有固定
27
号?英寸针头,提供
20 mg(0.4 mL)HUMIRA
。
4
无
禁
忌
证
。
5
(
也
警
见
告
黑
和
框
注
意
警
事
告
项
)
5
.
1
严
重
感
染
接受
TNF-
阻断剂包括HUMIRA
患者中曾报道由于细菌,分支杆菌,侵袭性真菌,病毒,寄生
虫,或其它机遇 性病原体严重和有时致死感染。其中最常报道是机遇性感染,结核,组织
胞浆菌病,曲霉菌病,念珠菌病 ,球孢子菌病,李斯特菌病,和肺孢子虫病。患者经常存在
播散而不是局部化疾病,和往往是与
HUMIRA
同时用免疫抑制剂例如甲氨蝶呤或皮质激素。
在类风湿样关 节炎患者中
(RA)
同时使用
TNF
阻断剂和阿巴西普或阿那白滞素伴有更高 严重
感染风险;所以,在
RA
患者的治疗中建议不要同时使用
HUMIRA< br>和这些生物制品
[
见警告和
注
意
事
项
(5
.
7
,
5
.
1
1
)和
药
物
相
互
作
用
(
7
.2
)
]
。
有活动性感染,包括局部化感染患者中不应开始用< br>HUMIRA
治疗。患者开始治疗前应考虑治
疗
的
风
险
和
效
益
:
(
1
)
有
慢
性
或
反
复
发
生
感
染
;
(
2
)
患
者
曾
暴
露
于
结
核
;
(
3
)
有
机
遇
性
感
染
史
;
(
4
)曾居住或在流行结 核或流行性真菌病区域旅行,例如组织胞浆菌病,球孢子菌病,或
芽
生
菌
病< br>;
或
可
能
使
他
们
容
易
感< br>染
的
情
况
。
曾观察到在接受
H UMIRA
患者中再激活结核或新结核感染的病例,包括对潜伏或活动性结核
既往曾接受治疗患
者。开始
HUMIRA
前和治疗期间定期应评价患者结核风险因子和治疗潜伏
感
染
。
用
TNF
阻断药物治疗前潜伏结核感染 治疗曾显示治疗期间减低结核再激活的风险。开始
HUMIRA
前当如需要为潜伏
结核 治疗评估,用结核菌素皮试硬结
5
mm
或更大应被考虑阳性试
验
结
果
,
即
使
对
既
往
接
种
卡
介
苗
B
a
c
i
l
l
e
C
a
l
m
e
t
t
e
-
G
u
e
r
i
n
(
B
C
G
)
的
患
者
。
在有潜伏或活动性结核既往史患者,不能肯定一个适当治疗疗程,和对潜伏结核试验阴性但有结核感染风险因
子患者中开始
HUMIRA
前还应考虑抗
-
结核治疗。
建议咨询有结核治疗专
长
的
医
生
有
助< br>于
决
定
是
否
开
始
抗
-
结< br>核
治
疗
对
个
体
患
者
适
宜< br>。
HUMIRA
治疗期间发生新感染患者中应强烈考虑结核,尤其 是既往或近期去高度流行结核国
家
旅
行
的
患
者< br>,
或
曾
与
活
动
性
结
核
人< br>们
密
切
接
触
的
患
者
。
用
HUMIRA
治疗期间和后对感染征象和症状的发生发展患者应被严密监 视,
包括开始治疗前
潜伏结核感染测试阴
性患者中发生结核。当用
HUMIR A
治疗时对潜伏结核感染测试还可能假
阴
性
。
如患者发生严重感染或败血症应终止
HUMIRA
。
应严密监视用
HUMIR A
治疗期间发生新感染患
者,进行及时和完整
诊断适宜对免疫低下患者工作,和应开始 适当抗微生物治疗。
对居住或在霉菌病流行区旅行患者,如他们发生严重全身疾患 应怀疑侵袭性真菌感染。当
正在进行诊断工作时
应考虑适当经验性抗真菌治疗。
在有活 动性感染有些患者中对组织胞浆
菌病抗原和抗体检验可能是阴性。
当可行时,
应咨询对 侵袭性真菌感染的诊断和治疗有专长
的医生做出决定给予这些患者经验抗真菌治疗和应考虑严重真菌感染 和抗真菌治疗两方面
的
风
险
。
5
.
2
恶
性
病
在患者有已知 恶性病除成功治疗的非
-
黑色素瘤皮肤癌
(NMSC)
或当在发生恶性病患者 中继续
TNF
阻断剂时,开始治疗前应考虑
TNF-
阻断剂治疗包括
HUMIRA
的风险和效益。
在
成
年
中
恶
性
病
某些
TNF-
阻断剂,
包括
HUMIRA
临床试验的对照部分中,
TNF -
阻断剂
-
治疗成年患者与对照
-
治疗成年患者比较,
曾观 察到更多病例恶性病。
在成年类风湿样关节炎患者
(RA)
,
银屑病关
节炎
(PsA)
,强直性脊柱炎
(AS)
,克罗恩氏病
(CD)< br>,和斑块性银屑病
(Ps)
,恶性病,除了非
-
黑色素瘤
(< br>基底细胞和鳞状细胞
)
皮肤癌
32
项全球
HUMIRA
临床试验的对照部分期间观察到
6694
例
HUMIRA-
治疗患者中发生 率
0.6
每
100
患者
-
年
(95%
可信 区间
)(0.38, 0.93)
相比较
3749
例对照
-
治疗患者中发生率
0.5(0.28, 1.05)
每
100
患者
-
年
(
对
HUMIRA-
治疗患者中位
治疗时间
4< br>个月和对对照
-
治疗患者
4
个月
)
。
HUM IRA
在
RA, PsA, AS, CD
和
Ps
成年患者在
45
项全球对照和非对照临床试验,最频繁观察到恶性病,淋巴瘤和
NMSC
以外, 是乳腺,结
肠,前列腺,肺,和黑色素瘤。在
HUMIRA-
治疗患者中在研究的对照 和非对照部分恶性病类
型和数量与按照
SEER
数据库一般美国人群期望值相似
(
校正年龄,性别和种族
)[1]
。
在其它
TNF
阻断剂的对照试验中在成年患者处于恶性病较高风险
(
即,患者有
CO PD
与显著
吸烟史和环磷酰胺
-
治疗
患者有
Wegener
氏肉芽肿病
)
,
TNF
阻断剂组与对照比较发生恶性病
更< br>大
部
分
。
非
-
黑
色< br>素
瘤
皮
肤
癌
(
N
M
S
C< br>)
RA
,
PsA
,
AS
,
CD< br>,和
Ps
成年患者的
32
项全球
HUMIRA
临床试 验的对照部分期间,
HUMIRA-
治疗患者中
NMSC
率
(95%
可信区间
)
是
0.7(0.50,
1.11)
每
100
患者
-
年和
HUMIRA-
治疗患者中
0.2(0. 06,
0.56)
每
100
患者
-
年。所有患者,和尤其 是有延长免疫抑制治疗前医疗史患者或
P
U
V
A
治
疗
史
银
屑
病
用
H
U
M
I
R
A
治
疗
患
者
前
和
期
间
应
检
查
N
M
S
C
的
存
在
。
淋
巴
瘤
和
白
血
病
所有
TNF-
阻断剂临床试验的对照部分中,在成年中
TNF
阻断剂
-
治 疗患者与对照
-
治疗患者
比较曾观察到更多淋巴瘤病例。
32
项全< br>球
HUMIRA
临床试验的对照部分中在
RA
,
PsA
,
AS
,
CD
,和
Ps
成年患者,
HUMIRA -
治疗患者
6694
例发生
3
例淋巴瘤相比较
3749例对照
-
治疗患
者发生
1
例。在
45
项全球有
RA, PsA, AS, CD
和
Ps
成年患者对照和非对照
HU MIRA
临床试
验中中位时间接近
0.6
年,
包括
22,0 26
例患者和
HUMIRA
超过
32,000
患者
-
年,
淋巴瘤观察
率为接近
0.11
每
100
患者
-
年。这是接近
3-
倍较高于按照
SEER
数据库
(
校正年龄,性别,
和
种
族
)
[
1
]
期< br>望
的
美国一般人群值。在
HUMIRA
临床试验中淋巴瘤率 与其它
TNF
阻断剂在临床试验中淋巴瘤率
不能比较和可能不能预测在更宽广患者群的 观察率。有
RA
和其它慢性炎症疾病患者,尤其
是有高活动性疾病患者和
/< br>或慢性暴露于免疫抑制剂治疗,可能是比一般人群发生淋巴瘤处
于更高风险
(
达 几倍
)
,即使缺乏
TNF
阻断剂。上市后曾报道在
RA
和其 它适应证伴随
TNF-
阻
断剂使用的急性和慢性白血病病例。即使缺乏
TNF -
阻断剂治疗,
RA
患者可能比一般人群发
生
白
血
病
风
险
较
高
(
接
近
2
-
倍
)
。
儿
童
患
者
和
年
轻
成
年
恶
性
病
中
接受
TNF-
阻断剂,
HUMIRA
是其成员,治疗儿童,青少年,和年轻成年
(
治疗开始≤ 18
岁
)
中曾报道恶性病,有些致命性。
接近半数病例是淋巴瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。
其它病例表现为各种不同的恶性病和包括罕见通 常伴有免疫抑制恶性病和儿童和青少年不
常观察到的恶性病。
疗后中位
30
个 月发生恶性病
(
范围
1
至
84
个月
)
。< br>大多数患者同时接受
免疫抑制剂。被报道的上市后这些病例和是来自不同来源包括注册和自发性上市后报告。
上市后曾报道在用
TNF
阻断剂治疗患者中包括
HUMIRA肝脾
T-
细胞淋巴瘤
(HSTCL)
病例
,
一
种罕见类型的
T-
细胞淋
巴瘤。这些病例有非常侵袭性病程和曾死亡。报道的
TNF
阻断剂病
例大多数发生在克罗恩氏病患者中或溃疡性结肠炎和大多数是在青少年和年轻 成年男性。
激
活所有这些患者在或诊断前曾同时接受治疗免疫抑制剂硫唑嘌呤或
6-< br>巯基嘌呤与
TNF
阻断
剂。
未确定
HSTCL
的发生 是否与
TNF
阻断剂的使用或
TNF
阻断剂与这些其它免疫抑制剂联用
有
关
。
5
.
3
超
敏
性
反
应
在上市后经验中,
HUMI RA
给药后曾罕见报道过敏反应和血管神经性水肿。如发生过敏或其
它严重过敏反应,应立即终 止
HUMIRA
给药和开始适当治疗。在临床试验中,在成年中,接
近
1% HUMIRA
患者曾观察到过敏反应总体
(
如,过敏性皮疹,过敏样反应,固定药物反 应,
非
特
异
性
药
物
反
应
,
荨
麻
疹
)
。
5
.
4
乙
型
肝
炎
病
毒
再
激
活
TNF
阻断剂,包括
HUMIRA
的使用,在慢性病毒携带者患者中可能增加 乙型肝炎病毒
(HBV)
的
再激活的风险。
在某些情况中,
发生HBV
再激活与
TNF
阻断剂治疗一起曾致死。
这些报道大
多数 曾发生在同时接受抑制免疫系统发其它药物的患者,
也可能对
HBV
再激活有贡献。< br>处在
HBV
感染风险患者开始
TNF
阻断剂治疗前应评价
HB V
感染的证据。
处方者为被确定为
HBV
携
带者的患者开
TNF
阻断剂处方时应小心对待。
HBV
携带者用抗
-
病毒 治疗与
TNF
阻断剂治疗
在一起防止
HBV
再激活,不能得到治疗患 者的安全性和疗效的适当资料。
HBV
携带者患者和
需要用
TNF
阻 断剂治疗,
在治疗自始至终和治疗结束后几个月应严密监视活动性
HBV
感染的
临床和实验室征象。
发生
HBV
再激活患者中,
应停止
HUMIR A
和应开始有效抗
-
病毒治疗与用
适当支持治疗。
不知道
H BV
再激活被控制后恢复
TNF
阻断剂治疗的安全性。
所以,
在这种 情
况
下
当
考
虑
恢
复
H
U
M
I
R
A
治
疗
时
处
方
者
应
谨
慎
对
待
和
严
密
监
视
患
者
。
5
.
5
神
经
学
反
应
TNF
阻断剂,包括
HUMIRA
的使用,曾伴有罕见病例的中枢神经系统脱髓鞘疾病,包括多发
性硬化症
(MS)
,
和外周脱髓鞘疾病,
包括
Guillain-
Barr é
综合征临床症状新发生或加重和
/
或的放射影像学证据。预先存在或最近发病的中枢 或外周神经系统脱髓鞘疾病患者中考虑
H
U
M
I
R
A
的
使
用
处
方
者
应
谨
慎
对
待
。
5
.
6
血
液
学
反
应
用
TNF
阻断药物 曾报道罕见的全血细胞减少包括再生障碍性贫血。用
HUMIRA
曾不常见报道
血液系 统的不良反应,包括医学上重要的全细胞减少
(
如,血小板减少,
白细胞减少
)
。
这些
报道与
HUMIRA
因果相互关系仍不清楚。
建议 所有患者如用
HUMIRA
时发生征象和症状提示血
恶液质或感染立即求医
(
如,持续发热,瘀伤,出血,苍白
)
。患者确定明显血液学异常应考
虑
终
止
H
U
M
I
R
A
治
疗
。
5
.
7
与
阿
那
白
滞
素
使
用
在
RA
患者中阿那白滞素的同时使用
(
一种白介素
-1
拮抗剂
)
和另一种
TNF-
阻断剂,伴有更
大比例严重感染和中性粒细胞减 少和与单独
TNF-
阻断剂比较不增加效益。所以,不建议
H
U
M< br>I
R
A
和
阿
那
白
滞
素
联< br>用
[
见
药
物
相
互
作
用
(< br>7
.
2
)
]
。
5
.
8
心
衰
用
TNF
阻断剂曾报道充血性心衰
(CHF)
恶化和新发生
CHF
病例。用
HUMIRA
还曾观察到
CHF
恶化病例。未曾在
CHF
患者中正式 研究
HUMIRA
,但是,在临床试验中观察到另一个
TNF
阻
断剂 高发生率严重
CHF-
相关不良反应。
有心衰患者中用
HUMIRA
时医生应谨慎对待和仔细监
视
患
者
。
5
.
9
自
身
免
疫
用
HUMIRA
治疗可能导致形成自身抗体和,
罕见地,
发生狼疮样综合征。< br>如用
HUMIRA
治疗后
患
者
发
生
症
状
提
示
狼
疮
样
综
合
征
,
治
疗
应
被
终
止
[
见
不
良
反
应
(
6
.
1
)
]
。
5
.
1
0
免
疫
接
种
在一项类风湿样关节炎患者安慰剂对照临床试验 中,当肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗与
HUMIRA
同时给予时,
HUMIRA
和安慰剂治疗组间抗肺炎球菌抗体反应未检测到差异。
HUMIRA
和安慰剂治疗组间患者发 生抗流感抗体保护水平比例相似;但是,在接受
HUMIRA
患者中对
流感抗原集聚滴 度是中度较低。不知道这个的临床意义。用
HUMIRA
患者可能同时接受免疫
接种,除了对活疫苗。对接受
HUMIRA
患者中活疫苗继发性传播感染无可供利用的资料 。
建议幼年特发性关节炎患者,如有可能,开始
HUMIRA
治 疗前按照现行免疫接种指导准则接
种
所
有
免
疫
疫
苗
。
用
H
U
M
I
R
A
患
者
可
能
同
时
接
受
免
疫
接
种
,
除
了
活
疫
苗
。
5
.
1
1
与
阿
巴
西
普
使
用
在对照试验中 ,
TNF-
阻断剂和阿巴西普的同时给药伴有比单独使用
TNF-
阻断剂更大 比例严
重感染;在治疗
RA
中联合治疗与单独
TNF-
阻断剂的使用 比较未显示改善临床效益。所以,
不
建
议
阿
巴
西
普
与
T
N
F
-
阻
断
剂
包
括
H
U
M
I
R
A
联
用
[
见
药
物
相
互
作
用
(
7.
2
)
]
。
6
6
.
1
不
临
床
良
研
反
究
经
应
验
最
严
重
不
良
反
应
是
:
(
1
)
严
重
感
染
[
见
警
告
和
注
意
事
项
(
5
.
1
)
]
(
2
)
恶
性
病
[
见
警
告
和
注
意
事
项
(
5
.
2
)
]
用
HUMIRA
最常见不良反应是注 射部位反应。在安慰剂对照试验中,用
HUMIRA
治疗
20%
患者
发生注射部位反应
(
红斑和
/
或痒
,
出血
, < br>疼痛或肿胀
)
,与之比较接受安慰剂患者为
14%
。
大
多
数
注
射
部
位
反
应
被
描
述
为
轻
度
和
一
般
不
需
要
停
药
。
研究
RA-I
,
RA-II
,
RA- III
和
RA-IV
双盲,安慰剂对照部分期间,由于不良反应终止治疗患
者 对用
HUMIRA
患者比例是
7%
和对安慰剂
-
治疗患者< br>4%
。最常见不良反应导致终止
HUMIRA
是
临
床
复
燃
反
应
(
0
.
7
%
)
,
皮
疹
(
0
.
3
%
)
和
肺
炎
(
0
.
3
%
)
。
因为临床试验是在广泛不同条件下进行,
某药临床试验观察到的不良反应率不能与另一药物临
床
试
验
中
的
发
生
率
直接
比
较
而
且
可
能
不
反
映实
践
中
观
察
到
的
发
生
率。
感
染
在
32
项全球
HUMIRA
临床试验的对照部分中有
RA
,
PsA
,
AS
,
CD
和
Ps
成年患者,严重感染
率为
4.7每
100
患者
-
年在
6694
例
HUMIRA -
治疗患者相比较
3749
例对照
-
治疗患者中感染率
为< br>2.7
每
100
患者
-
年。观察到严重感染包括肺炎,化脓性 关节炎,假肢和手术后感染,丹
毒
,
蜂
窝
组
织
炎< br>,
憩
室
炎
,
和
肾
盂
肾
炎< br>[
见
警
告
和
注
意
事
项
(< br>5
.
1
)
]
。
结
核
和
机
遇
性
感
染
在
45
项全球对照和非对照临床试验在
RA
,
PsA
,
AS
,
CD
和
Ps
包括
22,026
例
HUMIRA-
治疗
患者,报道的活动性结核率为
0.22
每
100
患者
-
年和阳性
PPD
转换率为
0.07
每
100
患者
-
年。在
8940
例美国和加拿大
HUMIR A-
治疗患者子组,报道的活动性
TB
率为
0.07
每
10 0
患
者
-
年和阳性
PPD
转换率为
0.06
每
100
患者
-
年
.
这些试验包括栗粒,淋巴,腹膜,
和肺
TB
的报告。大多数
TB
病例发生在开始治疗后头
8
个月内和可能反映复发的潜伏疾病。在这些
全球临床试验中,
曾报道严 重机遇性感染病例总发生率
0.07
每
100
患者
-
年。< br>某些严重机遇
性
感
染
和
T
B
病
例< br>曾
致
死
[
见
警
告
和
注
意< br>事
项
(
5
.
1
)
]
。
自
身
抗
体
在类风湿样关节炎对照试验中,用< br>HUMIRA
治疗患者
12%
和安慰剂
-
治疗患者
7 %
有基线
ANA
滴度阴性,在
24
周时发展为阳性滴度。
3 046
例用
HUMIRA
治疗有两例患者发生提示性新发
病的狼疮样综合征临 床征象。
终止治疗后患者改善。
没有患者发生狼疮肾炎或中枢神经系统
症
状< br>。
不
知
道
长
期
用
H
U
M< br>I
R
A
治
疗
对
自
身
免
疫< br>疾
病
发
生
发
展
的
影
响
。< br>
肝
酶
升
高
在接受
TNF-< br>阻断剂患者中曾报道几种肝反应包括急性肝衰竭。
在
HUMIRA
对照
3
期试验中
(40
mg SC
每隔周
)
在
RA< br>,
PsA
,和
AS
患者中,与控制期范围从
4
至104
周,
3.5% HUMIRA-
治疗
患者和
1.5%对照
-
治疗患者中发生
ALT
升高≥ 3 × ULN。因为在这些试验 中这些患者许多
也用引起肝酶升高药物
(
如,
NSAIDS
,
MTX)
,
不清楚
HUMIRA
和肝酶升高间相互关系。
在克罗< br>恩氏病患者中
HUMIRA
对照
3
期试验中
(
初始剂 量
160 mg
和
80 mg
,或
80 mg
和在第
1
和
15
天分别为
40 mg
,接着每隔周
40 mg)
有对照期范围从
4
至
52
周,
ALT
升高≥ 3 ×ULN
发生
在
0.9%
的
HUMIRA-
治疗患者和
0.9%
的对照
-
治疗患者。在斑块性银屑病患者
HUMIRA对照
3
期试验中
(
初始剂量
80 mg
然后每隔周
40 mg)
有对照期范围从
12
至
24< br>周,
ALT
升高≥ 3
×
U
L
N
发生
1
.
8
%
的
H
U
M
IR
A
-
治
疗
患
者
和
1
.8
%
的
对
照
-
治
疗
患
者。
免
疫
原
性
在研究
RA-I
,
RA-II
,和
RA-III
患 者中在
6-
至
12-
月阶段时的多个时间点时检验对阿达木
单抗抗体 。接近
5%(58/1062
例
)
类风湿样关节炎成年患者接受
HU MIRA
发生低
-
滴度对阿达
木单抗抗体至少
1
次治疗期 间,抗体在体外被中和。同时用甲氨蝶呤治疗患者比用
HUMIRA
单药治疗患者发生抗体率较 低
(1%
相比较
12%)
。
未观察到抗体发生与不良反应的表观相 关。
用单药治疗,
患者每隔周接受给药可能比每周接受给药患者发生抗体更频。
在接受 推荐剂量
40 mg
每隔周单药治疗患者,抗体阳性患者比抗体阴性患者
ACR 20
反应较低。不知道长期
H
U
M
I
R
A
的< br>免
疫
原
性
。
在有幼年特发性关节炎患者中,
16% HUMIRA-
治疗患者中被鉴定对阿达木单 抗抗体。在同时
接
受
甲
氨
蝶
呤
患
者
中
发
生
率
为
6
%
相
比
较
用
H
U
M
I
R
A
单
药
治
疗
为
2
6
%.
。
在有强直性脊柱炎患者中,
在
HUMIRA-
治疗患者中对阿达木单抗抗体的发生 率与类风湿样关
节炎患者有可比性。在银屑病关节炎患者中,接受
HUMIRA
单药治 疗患者抗体发生率与类风
湿样关节炎患者有可比性;但是,在接受同时甲氨蝶呤患者中发生率为
7%
相比在类风湿样
关节炎为
1%
。在克罗恩氏病患者中,抗体发生率为3%
。在斑块性银屑病患者中,用
HUMIRA
单药治疗抗体发生率为
8 %
。但是,由于分析情况限制,只有当血清阿达木单抗水平是
< 2
μg/ml
才可检出对阿达木单抗抗体。血清阿达木单抗水平是< 2 μg/ml(接近被研 究患者的
40%)
患者中,免疫原性率为
20.7%
。在斑块性银屑病患者用
HUMIRA
单药治疗和随后撤出治
疗
,
治
疗
后
对
阿
达
木
单
抗
抗
体
率
与
撤
出
前
观
测
率
相
似
。
数据反映在一项
ELISA
分析中对阿达木单抗抗体被认为测试 结果是阳性患者的百分率,
和是
高度依赖于分析的灵敏度和特异性。在一项分析中抗体的观测阳 性发生率
(
包括中和抗体
)
是高度依赖于几种因素包括分析灵敏度和特异性,
分析方法学,样品处理,
采样时间,
同时
用药,
和所患疾病。
因为这些理由,
比较对阿达木单抗抗体发生率与其它产品抗体的发生率
可
能
是
误
导
。
其
它
不
良
反
应
下面描述数据反映暴露于
HUMIRA
2468
例患者中,包括
2 073
例暴露共
6
个月,
1497
例暴露
大于一年和
1380
例在适当和良好
-
对照研究
(
研究
RA-I,
RA-II
,
RA-III
,
和
RA-IV)
。
HUMIRA
主要地在安慰剂对照试验中研究和在长期随访研究达
36
个 月时间。人群有均数年龄
54
岁,
77%
是女性,
91%
是
高加索人和有中度至严重
活动性类风湿样关节炎。
大多数患者每隔周接
受
4
0
m
g
H
U
M
I
R
A
。
表
1
总结在每隔周用
HUMIRA 40 mg
治疗患者至少
5%
和与安慰剂比较发生率高于安慰剂报道
的反应发生率。在研究
RA-III中,在第二年开放延伸时不良反应的类型和频数是相似于在
一
年
双
盲部
分
。
其
它
不
良
反
应
在
HUMIRA -
治疗患者中在
RA
研究中其它不常发生的严重不良反应在警告和注意事项或不良反
应
节
内
未
出
现
发
生
率小
于
5
%
是
:
机
体
整体
:
肢
体
疼
痛
,
骨
盆
疼痛
,
手
术
,
胸
痛
心血管系统:心律 失常,心房纤维颤动,胸痛,冠状动脉病,心搏停止,高血压脑病,心肌
梗
死
,
心
包
积
液
,
心
包
炎
,
晕
厥
,
心
动
过
速
消
化
系
统
:
胆
囊
炎
,
胆
石
症
,
食
道
炎
,
胃
肠
炎
,
胃
肠
道
出
血
,
肝
坏
死
,
呕
吐
内
分
泌
系
统
:
甲
状
旁
腺
病
血
液
和
淋
巴
系
统
:
粒
细
胞
缺
乏
症
,
红
细
胞
增
多
症
代
谢
和
营
养
疾
病
:
脱
水
,
愈
合
异
常
,
酮
毒
血
症
,
副
蛋
白
血
症
,
外
周
水
肿
肌肉
-骨骼系统:关节炎,骨疾病,骨折
(
非自发性
)
,骨坏死,关节疾患,肌 肉痉挛,重症
肌
无
力
,
化
脓
性
关
节
炎
,
滑
膜
炎
,
肌
腱
疾
患
肿
瘤
:
腺
瘤
神
经
系
统
:
混
乱
,
感
觉
异
常
,
硬
膜
下
血
肿
,
震
颤
呼
吸
系
统
:
哮
喘
,
支
气
管
痉
挛
,
呼
吸
困
难
,
肺
功
能
减
低
,
胸
膜
积
液
特
殊
感
官
:
白
内
障
血
栓
形
成
:
腿
血
栓
形
成
泌
尿
系
统
:
膀
胱
炎
,
肾
结
石
,
月
经
疾
患
幼
年
特
发
性
关
节
炎
临
床
研
究
在幼年特发性关节炎
(JIA)
试验在
HUMIRA-
治疗儿童患者的不良反应一般说来,频数和类型
与成年患者所见相似
[
见警告 和注意事项
(5)
,
不良反应
(6)]
。
下面章节讨论来自 成年重要发
现
和
不
同
。
在
171
例儿童患者,
4
至
17
岁,有多关节< br>JIA
研究
HUMIRA
。在本研究中报道的严重不良反
应包括中性粒 细胞减少,链球菌咽炎,转氨酶增高,带状疱疹,肌炎,子宫出血,阑尾炎。
开始用
HUMIR A
治疗接近
2
年内观察到
4%
患者严重感染和包括单纯疱疹,
肺炎,
泌尿道感染,
咽
炎
,
和
带
状
疱< br>疹
病
例
。
当接受
HUMIR A
有或无同时
MTX
总共
45%
儿童在治疗的头
16
周经受一种感染。在
HUMIRA-
治
疗患者中报道的感染类型一般是与在
JIA
患者没有用
TNF
阻断剂治疗常见相似。
开始治疗时,
在儿童 群用
HUMIRA
治疗中发生的最常见不良反应是注射部位疼痛和注射部位反应
(分别
19%
和
16%)
。儿童接受
HUMIRA
较低常 见道的不良事件是环状肉芽肿
[granuloma
annulare]
不导
致
终
止
H
U
M
I
R
A
治
疗
。
治疗头
48
周接近
6%
儿童见 到非
-
严重超敏性反应和包括主要局部化变态反应超敏性反应和
过
敏
性
皮
疹
。
在
JIA
儿童单独暴露于< br>HUMIRA
观察到肝转氨酶
(ALT
比
AST
更常见
)
孤立轻至中度升高;
HUMIRA
和
MTX
联合治疗 比单独用
HUMIRA
治疗患者肝酶试验升高更频。一般说来,这些升高
不
导
致
终
止
H
U
M
I
R
A
治
疗
。
在
JIA
试验中,
1 0%
的用
HUMIRA
治疗患者有基线抗
-dsDNA
抗体阴性治疗 后
48
小时发展为阳
性
滴
度
。
临
床
试
验
期
间
无
患
者
发
生
自
身
免
疫
临
床
征
象
。
用
HUMIRA
治疗儿童接近
15%
发生轻
-
至
-
中度肌酸磷酸激酶
(CPK)
升高。
在几例患者中观察到
升高超过 正常上限
5
倍。
在所有患者中
CPK
水平减低或返回正常。
大多数患者能继续
HUMIRA
无
中
断
。
汕头整形-死精症
汕头整形-死精症
汕头整形-死精症
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汕头整形-死精症
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