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中风吃什么好贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-05 21:44

充气娃使用-死皮

2021年2月5日发(作者:法令纹重)
精品
































生命科学学院课程论文
(
作业
)
封面




2015

2016
学年度




2

学期)











称:基因工程制药








号:
09600088Z






















名:李超

















号:
A09130274











级:制药
1301
























:
吴云舟











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精品









期:























期:



















贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用


李超

(东北农业大学,生命科学学院)


摘要
:贝伐珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白

G1
单克隆抗体 ,可通过抑制
血管内皮生长因子(
VEGF
)活性及抗血管生成,达到抑制肿瘤生长的 目的,目
前已广泛用于结直肠癌、
肺癌、
卵巢癌等多种肿瘤的治疗,
尤其是通 过与基础化
疗结合,
能显著提高治疗的有效率以及延长肿瘤患者的无进展生存期和总生存期。< br>本文主要介绍贝伐珠单抗制备原理过程,
治疗肿瘤的机制,
及该类药物未来的发
展。

关键词
:贝伐珠单抗;制备过程;
VEGF
;抗肿瘤



1.
引言

癌症是威胁人类健康的主要疾病之一,

预防和治疗癌症也是研究和开发抗
体 药物的主要目标之一。
目前在临床中使用的肿瘤治疗药物多数存在
“敌我不分”
的问题 ,即在杀死肿瘤细胞的同时,也破坏了人体正常细胞。

“生物导弹”为
解决这个难题 提供了一个理想的思路。
这种药物经由静脉注入人体内,
药效分子
集中作用于肿瘤细胞 ,
既增强疗效又减少对机体的毒副作用。
单克隆抗体由于具
有良好的均一性和高度的特 异性,因而在癌症治疗领域中得到了广泛应用。


直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之 一。
我国结直肠癌在男女常见的恶性肿瘤中分
别排名第

5
和第

6
,结直肠癌导致的死亡占所有肿瘤的

5.6%。近年来,随着
单抗药物的开发,抗血管内皮生长因子
(vascular
endothelial
growth
factor

VEGF )
药物在抗肿瘤领域的有效应用,使结直肠癌患者死亡率显著降低。

贝伐
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珠单抗是罗氏的重磅治疗转移性结 直肠癌的药物,属于人源化抗
-VEGF
单克隆
抗体。贝伐珠单抗于
2004
年获美国
FDA
批准上市,商品名为“阿瓦斯汀”
。其
治疗直肠癌的 机理是通过与血管内皮生长因子
(VEGF)
特异性结合,阻止其与受
体相互作用,< br>发挥对肿瘤血管的多种作用,
使现有的肿瘤血管退化,
从而切断肿
瘤细胞生长所 需氧气及其他营养物质,
并可提高化疗药物的效果。在
2015
年全
球十大畅 销药物排行中,贝伐株单抗排名第
6
位,销售额达
72.79
亿美金。我国的抗体药物产业尚处起步阶段,虽然近
10
年间国内先后涌现出中信国健、百
泰 生物等多家专门从事单抗药物生产的企业,
并且同时许多传统制药企业也加入
到抗体药物领域中 来,
但总体而言,
我国抗体行业普遍存在着细胞系表达水平低、
培养规模小、纯化能力 不够等技术问题,限制了我国抗体药物产业的产能规模,
制约了行业的发展进程。贝伐珠单抗的未来还是 很有市场前景。


2.
设计原理

2.1
血管生成与贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制

肿瘤依赖周围组织的血管来 获取血液供应,
以不断地成长和扩散。
研究发现,
在直径超过

100


200
μ
m
的肿瘤生长过程中,血 管的形成发挥了至关重要
的作用,
而异常的血管生成过程,
导致肿瘤组织的脉管系统呈 现结构紊乱、
血供
差、
血管通透性增加等特点,
这些特点又致使恶性肿瘤对细 胞毒性化疗药物的利
用效能降低,并增加了转移的风险
[2]
。血管生成是一个极其复 杂的过程,需要
脉管系统、循环内皮细胞以及包括
VEGF
在内的促血管生成介质的参 与。其中,
VEGF/VEGFR
是一条重要的信号传导途径,
VEGF
通过与组织上皮细胞中表达


VEGFR-l

VEGFR-2
相结合,激活细胞内的信号传导途径,导致血管内皮
细胞 增殖及新生血管形成
[3]
(又见:
Borgstr?m

, Anticancer Res, 1999
年)

VEGF
的表达与恶性肿 瘤的进展、期别、腹水形成、无瘤生存时间缩短及总体预
后差有关
[4]
。免疫组化检 查发现,
VEGF
在肿瘤及其转移组织中均有表达,且
在恶性腹水和血清中可检测到 。而在肿瘤患者体内所检测到的
VEGF

VEGFR
表达是独立的预后因素 (
Borgstr?m

, Cancer Res, 1996
年)
。更重要的是,
VEGF
的表达具有肿瘤特异性,其在恶性肿瘤中高表达,在交界性肿瘤中中 等强
度表达,
而在正常组织中几乎不表达。
此外,

VEGF
介导的新生血管因基底膜
存在间隙,使得肿瘤细胞易于扩散。因此,
VEGF
被认 为在肿瘤生长、腹水形成
和肿瘤转移中发挥着重要作用,
针对血管形成的靶向治疗在肿瘤治疗中 的作用日
益受到重视。
贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体,
是目前被研究最多的抗 血
管生成药物,其作用机制是,通过与
VEGF
结合,从而阻止

VEGF
与其自然受
体——
VEGFR
结合,抑制血管内皮细胞增 殖和活化,从而发挥抗血管生成和抗
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肿瘤作用。此外,按照

Jain
提出的有悖于传统的设想(
Jain, Nat Med, 2001
年)
,抑制

VEGF
,将重启促血管生成和抗血管形成的平衡,导 致扭曲异常的肿
瘤组织结构、
功能及其微环境和脉管系统趋于正常化,
从而促进化疗药 物的吸收,
并减少肿瘤转移的机会
[3-8]
(又见:
Borgstr?m< br>等
, Cancer Res, 2012
年)


2.2
贝伐珠单抗在肿瘤治疗中的应用

2.2.1
用于结直肠癌
近年来,化疗联合抗血管生成治疗的应用,使转移性结直肠癌(
mCRC
)患
者的 死亡率显著降低。多项Ⅱ

/
Ⅲ期临床研究均显示,贝伐珠单抗联合化疗,
可显著提高治疗效果。
Hurwitz

[10]


813
例进展期结直肠癌患者随机分成
两组,采用

5-
氟尿嘧啶(
5-FU

+
亚叶酸钙

+
伊立替康联合或不联合贝伐珠
单抗进行治疗,结果显示,化疗联合贝伐珠单抗组受试者的总生存期

(overall
survival

OS)
较单纯化疗组明显延长(
20.3
个月

vs
15.6< br>个月,
HR=0.66

P<0.001

,而两组的无进展 生存期

(progression-free survival

PFS)
分别为

10.6
个月和

6.2
个月,客观反应率

(objective
response
rate,
ORR)
分别为
44.8
%和

34.8
%,差异有统计学意义,说明联合贝伐珠单抗的化疗方案更加有
效。

贝伐珠单抗的出现与使用,在原化疗的基础上,可显著延长

CRC
患者的

OS


PFS
,且其联合伊立替康或 奥沙利铂为基础的化疗,均能产生显著疗效;
其在一线治疗失败后继续使用仍有机会获益,这在临床上为
mCRC
的治疗提供
了新的跨线治疗模式。
当然,
在贝伐珠单抗的 使用过程中,
常见不良反应如高血
压等也需密切观察和必要的干预。

2.2.2
用于多形性胶质母细胞瘤


多形性胶质母细胞瘤

(glioblastoma

GBM)
是恶性胶质瘤的一种,是高
度血管化的肿瘤。
VEGF
在胶质瘤及其周围组 织中均有表达,
并且随着肿瘤恶性
程度的增高而上调,
但在正常脑组织中几乎不表达,

VEGF
介导的新生血管生
成与胶质瘤侵袭性、
恶性程度及治疗失 败等密切相关
[18-19]

作为

VEGF
抑制
剂,贝伐珠单抗被认为可以抑制
GBM
的进展。

2.2.3
用于新诊断的多形性胶质母细胞瘤




贝伐珠单抗同样被证实可用于治疗新诊断的

GBM
患者。
一项名 为
AVAglio
的临床研究中,
921
例新诊断的
GBM
患者分成两组,分别接受放疗、替莫唑胺
联合或不联合贝伐珠单抗治疗。
结果显示,
与 不联合贝伐珠单抗组相比,
联合贝
伐珠单抗组受试者的

PFS
显著延长

4.4
个月(
10.6
个月

vs
6.2
个月,
P<0.001

,
进展或 死亡风险降低
36%

副作用与已知的贝伐珠单抗副作用一致。
表明,贝伐珠 单抗用于新诊断的

GBM
患者,同样具有较好的疗效和安全性
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精品

[ 24-25]

GBM
患者的标准疗法为手术切除及同步放化疗,
但预后一直 很不理想,
复发几乎很难避免,
5
年总生存率不足
10%
,这一疾病 的治疗一直是临床工作
的难点
[26-27]
。贝伐珠单抗的出现,为这一疾病的治疗 带来了新的治疗模式和
希望。目前,贝伐珠单抗用于

GBM
的治疗,尚处起步阶段,世界范围内的应
用还仅局限于复发性
GBM
患者,不过日本已批准贝伐珠单抗用于新诊断的
GBM
患者。此外,贝伐珠单抗用于

GBM
的远期疗效、联合用药及治疗时机
等问题,仍有待进一步研究。



3
技术路线

3.1
贝伐株单抗的研究进展


贝伐单抗是抗

VEGF
的人源化单抗

,
主要通过中和

VEGF
来阻断其与内
皮细胞上的受体结合

,
使得肿瘤细胞不能得到养分和氧

,
起到治疗肿瘤的作用。
Presta
等将鼠抗人
VEGF
单克隆抗体
(muMAB VEGF) A. 4. 6. 1
的互补决定区
与人

IgG
1
的恒定区框架嵌合

,
并对相应氨基酸残基加以修饰

,
最终形成了人
鼠嵌合型

VEGF
单抗

,
仍然有

7
%
的氨基酸来源于鼠抗体。实验表明

,
贝伐单
抗用于治疗肿瘤安全有效。

贝伐株单抗是

10
年前批准的治疗结肠癌药物,
2004
年由

FDA
批准,
2005
年获得欧盟批准,在美国的专利有效期为

2019
年,在欧盟的专利有效期为

2022
年。
2010
年获得中国

CFDA
批准,并于

2015
年获得肺癌适应症的批准,用于晚期、
转移 性或复发性非鳞非小细胞肺癌
的一线治疗。截至目前,俄罗斯的

Biocad
公司、美国的

Pfizer
公司正在进行
III
期临床实 验,
德国的
Boehringer Ingelheim
公司已于
7
月份启动
III
期临床,
目前正在招募临床实验志愿者。

贝伐株单 抗也是一种比较特别的药物,医生们
不断地发现了他的新疗效,
这也为罗氏赢得了更多的许可和 盈利。
2012


FDA
批准贝伐株单抗为治疗转移性结肠癌 的第二线药物,
日本批准其为治疗脑癌的第
一线药物,贝伐株单抗现在还在进行

6
种治疗方向的临床实验。

3.2
制备思想

采用重组

DNA
技术,人工合成贝伐株单克隆抗体重链与轻链基因,将此 克
隆的重链与轻链基因片段分别插入到自行构建的一种高效逆转录病毒前载体,

获得 重链表达前载体和轻链表达前载体分别与病毒包装质粒
pHCMV-G
共转染
包装细胞
293GP
,制备获得两种分别携带有贝伐株单克隆抗体重链与轻链基因
的逆转录病毒 载体。两种逆转录病毒载体先后交替转导
CHO-S
细胞,获得可稳
定表达贝伐株单克 隆抗体的工程细胞。
应用先进的细胞培养技术,
经过细胞的扩
增培养和发酵表达培养,
在哺乳动物细胞表达系统中国仓鼠卵巢细胞中产生贝伐
珠单抗,
然后采用包括病毒灭活 和去除步骤在内的纯化工艺进行纯化,
再经过配
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