张惠芬Hippo-YAP信号通路及其在脑胶质瘤中的研究 20151125

2021年2月5日发(作者：安婴儿奶粉怎么样)
Hippo-YAP
信号通路及其在脑胶质瘤中的研究

谢鹏
1
,
耿德诚
1
,
姜洋
1
综 述周秀萍
2
审校


1.
徐州医学院研究生学院神经外科在 读研究生，
地址：
徐州医学院淮西校区神经
系统疾病研究所

江苏

徐州


2.
周秀萍，博士，院聘教授，硕 导，徐州医学院神经系统疾病研究所副所长，教
育部
“新世纪优秀人才支持计划”
培养 对象，
省
“
333
”
中青年科学技术带头人，
省“六大人才 高峰”培养对象江苏省徐州市泉山区淮海西路
84
号徐州医学院西
校区生化楼
3
楼神经外科实验室邮箱：
xpzhou@

摘要
：
恶性 脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，
即使采用手术联合放、
化疗等综
合治疗措施，效果 也不理想，发病率和致死率极高，因此，积极探寻脑胶质瘤发
生发展的分子机制，
发现潜在的分 子治疗靶点有着重要意义。
Hippo-YAP
信号通
路是通过调控细胞增殖、
凋亡和分化来调控器官大小的一个新兴信号通路，
YAP
是其核心效应分子，
Hip po
通路通过调控
YAP
的磷酸化和核定位来发挥作用。
生理状态下，
Hippo-YAP
信号通路的调节处于动态平衡中，
保证细胞增殖和凋亡
的平衡及 内环境的稳态。
Hippo-YAP
通路失调，尤其是
YAP
水平升高在人类 多
种肿瘤中均有发现，下调
YAP
抑制肿瘤细胞的增殖，提示
YAP
可能是恶性肿瘤
潜在的治疗靶点。本文综述了
Hippo-YAP
信号通路组成和作用 及其在脑胶质瘤
中的研究，为寻找脑胶质瘤治疗新靶点提供新思路。

关键词
：
Hippo- YAP
信号通路；
YAP
；脑胶质瘤


脑胶质瘤是最常见 的原发性颅脑肿瘤，
由大脑和脊髓的胶质细胞异常恶性增
生所致。目前，世界卫生组织（
WHO
）根据脑胶质瘤的组织病理分化程度及细
胞异型性特点，将胶质瘤按照恶性程度由低到 高分为
4
个级别，
1
级恶性程度最
低、预后最好，
4
级恶性程度最高、预后最差。

由于恶性脑胶质瘤细胞易浸润到正常脑组织，
通过手 术不能完全切除，
故复
发率较高
[1]
。尽管对恶性胶质瘤采用了手术、替莫 唑胺化疗和放疗的综合治疗，
效果依然不理想，联合放化疗后一年生存率也仅为
57%
[2]
，因此，积极探寻脑胶
质瘤发生发展的分子机制有着重要的理论与临床意义。
目 前，
对脑胶质瘤分子病
理机制的研究，
已从单个基因及其编码的蛋白到多基因信号通路 间交互调控的层
面，为分子靶向治疗药物的研发与联合治疗提供更广阔的思路。

Hippo-YAP
信号通路是通过调控细胞增殖、凋亡和分化来调控器官大小的
一个 新兴信号通路，
YAP(Yes-associated protein
，即
Yes
相关蛋白
)
是其核心效应
分子，
Hippo
信号通路激活后 ，通过抑制
YAP
的磷酸化与核转位，抑制其辅助
转录的功能从而抑制细胞增殖，促进 凋亡
[3]
。正常生理状态下，
Hippo-YAP
信号
通路的调节 处于精细的动态平衡中，
保证细胞增殖和凋亡的平衡及内环境的稳态。
许多研究发现，
Hippo-YAP
信号通路失调导致
YAP
激活，从而促进肿瘤细胞的
生长 ，是近年来的研究热点。


-YAP
信号通路组成

Hippo-YAP
信号通路由核心蛋白激酶模块、
下游转录模块及上游调节模块三< br>个相互连接的模块组成。
Hippo- YAP
信号通路最初是在果蝇中发现的，果蝇

Hippo
通路的核心蛋白激酶模块由
Hpo (Hippo)
、
Sav (Salvador)
、
Wts (Warts)
和

Mats < br>组成，它将细胞信号从细胞质膜传递到细胞核，
Hpo
和
Sav
结合后 磷酸化
Wts
，
Wts
与小调节蛋白
Mat
结合共同磷酸化
Yki
（
Yorkie
蛋白），
Yki
磷酸化
后失 活，抑制下游因子如
CyclinE (
细胞周期蛋白
)
，
DIAP1(Drosophila inhibitor of
apoptosis 1
，果蝇凋亡抑制蛋白
1)
等表达，抑制组织细胞生长
[4]
。

果蝇
Hippo-YAP< br>信号通路各组成成分在哺乳动物中都有对应的分子，目前
研究显示，哺乳动物
Hippo -YAP
信号通路核心蛋白激酶模块包括
MST1/2
（
mammalian STE20-like protein kinase 1/2
）、
WW45(
also called
Salvador1)
、
LATS1/2(large tumor suppressor 1/2)
、
Mob1(MOB kinase activator)
、
YAP/
TAZ(transcriptional co-activator with PDZ-binding motif)
等；下游转录模块为< br>TEAD
家族中
TEAD1/4
等
[5]
；
上游调节 模块由
Kibra
、
非典型钙连蛋白
Fat
、
NF2
（神经纤维瘤蛋白）
[6]
等组成。
当核心激酶模块的
MST1/2
和
WW45
结合后，
磷
酸化
LATS1/2
，
L ATS1/2
与
Mob
结合后共同磷酸化
YAP/TAZ
，磷酸化的
YAP/TAZ
滞留于胞质中被降解或与
14-3-3
蛋白结合，
不 能入核与转录因子
TEAD
结合，抑制了
Survivin
（生存素）、< br>CTGF
（
Connective Tissue Growth Factor
，结
缔组织生长因子
)
等凋亡负性调节子转录，
实现生长抑制作用，
此即
Hippo-YAP
信号通路的激活状态；反之，未被磷酸化的
YAP
转位到细胞核，与
TEAD
家族
转录因子结合，调节靶基因
CYR61
（富含半胱氨酸蛋白
61
）、
BIRC5
（细胞凋
亡抑制因子）
及
AREG
（双调 蛋白）
等的转录
[7]
，此为
Hippo-YAP
信号通路的失活状态。
因此，
YAP
的磷酸化水平和定位常常起到衡量
Hippo通路活性的作用，
Hippo
通路上下游模块，通过
MST1/2
、WW45
、
LATS1/2
、
Mob
、
YAP/ TA Z
等
核心蛋白激酶模块相互作用，
构成细胞信号从细胞质膜到细胞核的传导
[ 8]
（图
1
）
。


图
1.
哺乳动物
Hippo-YAP
信号通路。
（
1
）
主要组成：
上游调节模块包括
Kibra
、
NF2、
AMOT
等；核心激酶模块由
MST1/2
、
LATS1/2
和
YAP/TAZ
组成；下游调控模块主要为
TEAD
家
族 成员。（
2
）
Hippo
通路激活状态（左），磷酸化的
YAP/T AZ
滞留于胞质中被降解或与
14-3-3
蛋白结合，不能入核与转录因子

TEAD
结合。（
3
）
Hippo
通路失活状态（右）， 未
被磷酸化的
YAP/TAZ
转位到细胞核，与
TEAD
家族转录因 子结合，调节靶基因
CTGF
、
CYR61
、
AREG
、< br>AMOTL2
、
BIRC5
等的转录，促进细胞增殖、抑制凋亡、促进细胞上皮
-
间质转化（
EMT
）和促进侵袭迁移。图来源于
Hansen et al. , Trends in cell biology, 2015.


结构与功能

2.1
YAP
的结构

YAP
是
Hippo
信号通路核心效应分子，为
65 kD
富含脯氨酸蛋白，
1994
年
Sudol
发现其绑定于非受体酪氨酸蛋白激酶
Src
家族成员
c-Yes
的
SH3
基序，并
将其 命名为
Yes
相关蛋白，包含
488
个氨基酸
[4]
。后 来的研究发现，
YAP
包含
YAP1
和
YAP2
两个变异体 ，
大小分别为
488
氨基酸和
472
氨基酸。
YAP
的结构
由氨基末端富脯氨酸结构域、
TEAD
结合区域、
WW
结构域、
SH3
绑定基序、
14-3-3
结合位点、
CC
结构域、转录激活区以及羧基末端的

PDZ
绑定基序组成
[9]
（图
2
）
。
WW
结构域与一些转录因子的
PPxY
模体结合，
这些转录因子包括：
p73
、
PTCH1
等[10]
，
PDZ
绑定基序与许多跨膜蛋白和骨架蛋白的
PDZ
结构域相
结合
[9]
，
YAP
的羧基末端具有转录激活结构域却没 有
DNA
结合结构域，与转录
因子结合起转录共激活作用，因此被归类为转录共激活子 。


图
2 Y
AP
结构组成。
Y
AP2
氨基末端
P-rich (
富含脯氨酸结构域
)
、
TEAD binding
（
TE AD
家
族转录因子结合区域）
、两个
WW (WW
结构域
)
、
SH3 binding (SH3
绑定基序
)
、
CC (CC
结
构域
)
、
transactivation (
转录激活区
)
以及
PDZ-BM (
羧基末端
PDZ绑定基序
)
组成。
Y
AP1
只
含一个
WW
结构域，其余结构与
Y
AP2
相同。图来源于
Zhu

et al. , Acta biochimica et
biophysica Sinica, 2015.
2.2
调节细胞增殖和凋亡

内环境稳定主要由细胞增殖和凋亡的动态平衡来维持。
Hippo-YAP
信号通路< br>激活，促进
YAP
磷酸化，使其滞留于胞质中，不能入核与转录因子

TEAD
结
合，抑制了
Survivin
、
CTGF、
GSK3α
、
P53
等的转录；反之，未磷酸化的
YAP入核，与
TEAD
家族转录因子结合，调节靶基因转录促进细胞的增殖和抑制凋
亡
[5]
。生理状态下，
Hippo-YAP
信号通路的调节处于动态平衡中， 保证细胞增殖
和凋亡的平衡及内环境的稳态。在卵巢癌组织中，
YAP
呈高表达，YAP
增强卵
巢癌细胞对顺铂和紫杉醇等化疗药物的耐药性，入核与
TEAD结合，促进卵巢
癌细胞的增殖和抑制凋亡
[11]
。
Baia
等 人报道，在人脑膜瘤中
YAP1
呈高表达，
过表达
YAP1
能抑制顺 铂诱导的细胞凋亡，
促进脑膜瘤细胞增殖和抑制凋亡
[12]
。
综上所述，< br>Hippo-YAP
信号通路主要通过
YAP
调节细胞增殖和凋亡。

2.3
调节细胞侵袭迁移

细胞侵袭迁移到周围组织，需要细胞
-
细胞粘附结构动态的组装和拆卸，肿
瘤细胞侵袭和迁移能力增强可依赖于细胞
-
细胞粘附减弱和细胞对细胞外基质粘
附结构稳定性减弱，
YAP
减弱细胞间紧密连接 ，
从而增强肿瘤细胞侵袭能力
[13]
。
在肺腺癌，
AMOT
螯合
YAP/TAZ
使其滞留于胞质中并抑制入核，抑制
YAP
靶
基因
CYR61
转录，增强细胞间紧密连接。
CYR61
可通过与整合素ανβ3
、
ανβ5
相结合促进细胞侵袭与迁移
[14]
。有报 道，在非小细胞肺癌中，
ERK1/2
通过抑制