北京市佑安医院脑胶质瘤治疗新发现-CSFr-1受体阻断对巨噬细胞及肿瘤微环境的影响

2021年2月5日发(作者：健康瘦身减肥方法)

脑胶质瘤治疗新发现
-CSFr-1
受体阻断对巨噬
细胞及肿瘤微 环境的影响


GMB
包含多种亚型，包括神经母胶质肿瘤。大多数胶质细胞 治疗手段。新的治疗手段作
用于胶质肿瘤细胞微环境，例如肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞
TA Ms
。巨噬细胞依赖于
CSF1
分化和生存。我们运用
CSF1r
抑 制剂作用于鼠神经源性胶质细胞模型，我们发现可
以增加生存率及抑制肿瘤细胞成熟。
CSF1 r
阻滞减缓了病人来源的异种移植颅内胶质细胞
的生长。令人意外的是，治疗后老鼠体内，TAMS
在治疗后并不减少，在
CSF1r
抑制的环
境中胶质细胞分泌的
GM-CSF
及
INF-
γ
帮助了
TAMs
的存活 ，活化的
M2
表达在存活的
TAMs
中升高，这与肿瘤细胞受损的表现相似。 这种基因表达与胶质瘤病人的生存率提高
有关。我们的结果证实
TAMs
是一个治疗神 经源胶质瘤的潜在治疗靶点，并证实了
tams
在
csf1r
抑制时对
GMB
的转变。


GMB
是一种恶性程度高，预后差，对外壳治 疗及放化疗不敏感的基本。他的大量异常通
路激活导致的的及大量肿瘤细胞的和基因的多样性，是治疗的 难点。这种多样性
GBM
有
多中分子型，神经母型、间充质性、神经性、传统型。与之 相比，在肿瘤微环境中的非肿
瘤细胞是稳定的治疗靶点。在很多种肿瘤中
TAMs
表达 与肿瘤恶性度高预后差有关。
CSF-
1
依赖性
efg
信号业余乳腺 癌和胶质瘤有关。

在小鼠癌症模型中，一些手段可以就是消除或抑制
TAMs
，一个就是
CSF1r
抑制，可以消
耗巨噬细胞并且在很多异种移植肿瘤西行中可以 缩小肿瘤。我们使用强效选择性的
CSF-1
抑制剂作用于非临床的
GBM
模 型，包括
RCAS-
hPDGFB
阴性；
Cdkn2a
基因鼠，我们 称之
为
PDG
鼠，和来源于病人的颅内异体接种的神经母性
GBM
细 胞系的肿瘤球。我们发现
CSF-1
抑制了胶质瘤的生长机制并不是
TAMs
的消耗而是胶质瘤微环境对其的
“
再教育
”


PDG鼠模型中，可以特定致癌基因传递的
RCAS
病毒受体有表达，
PDGFB
。
PDG
肿瘤包含
了人类神经母胶质瘤的生理学和分子学的特性。我们首先研究了< br>zaiPDG GBM
中是否像人
类一样有大量巨噬细胞聚集。我们确认，大量
CD11b
阳性骨髓细胞和巨噬细胞在
PDG
GBMs
中大量表达，与正常 脑相比。在
PDG
中
MRNA
中
Cd68,CSF1r
的表 达升高（
Fia.1a.b
）
胶质瘤细胞和
Tams
表达
C SF1
，单
CSF1
受体仅表达于巨噬细胞中。


BLZ 945
是颅内
CSF1r
的抑制剂，他对
CSF1r
的
IC 50
是
1nM
，高于其他酶活性
3200
倍。对
空白组老鼠 骨髓来源的巨噬细胞（
BMDMs
）
BLZ945
可以移植
CSF1
依赖的分化。
EC50=67nM
。而且可以减少
CSF1r
的磷酸 化，与
CSF1r
的特异性抗体相同。
BLZ945
同样可
以可以减 低
CRL-2467BMDMs
（
PDG
鼠来源）和
NOD-SCI D
鼠来源的
BMDMs
的活性。但是，
BLZ945
对于
P DG
肿瘤细胞系（
CSF1r
阴性）和
U87
（人来源肿瘤细胞）的 增值和
PDG
肿
瘤球的形成并没有作用（
Fig.1 .3d-g
） 因此，
BLZ945
没有直接作用于对胶质瘤细胞，
而是通过抑制
CSF1r
扰乱巨噬细胞。

CSF-1r
抑制阻断了胶质瘤的进行提高存活率

接下来我们将
BLZ
用于
PDG
鼠，肿瘤接种
2.5
周后
,30%
的动物出现小的肿瘤
II-II
级
,70%
的
没有肿瘤
(
通过
MRI)(Fig.4ab)
我们用
BL Z945
治疗小鼠并评估期无症状存活
(fig1e,)
载体组中
位存活时 间是
5.7
周
.
与之相比
,BLZ945
治疗提高了长期生 存率
,64.3%
的小鼠活到了
26
周
,
实验终点
.
我们选择这个时间作为实验终点
,
因为
Cdkna
缺乏鼠在三十周 出现自发的肿
瘤
.BLZ945
在实验中并未出现明显的副作用
(fig4e )
与以前的病理学结果相符
.
载体组组织学
分型全部是高恶性肿瘤
,
与之相比
BLZ945
恶性度低
,
并且有
55.6%
的动物并没有发现症状。
（
fig1g
。
fig
，
4cd f
）

接下来我们检测
BLZ945
对
PDGs
的 作用，其在组织诊断上和
GBM
拥有相同的特性。的我
们进行了一项
7
天的包含
MRI
检测肿瘤初始大小和其发展的实验。（
fig2a
）我们将 患有
肿瘤的大鼠所及分组进行
blz945
和载体的治疗。载体治疗组，肿瘤增大，相 比较，
blz945
组肿瘤停止增大，并且大多数肿瘤变小（
fig 2bde Fig 5a.b
）随后我们研究了第三组肿瘤大
于
40mm
的用
b lz945
治疗，大多数成年鼠发生了退化。（
fig2cde
fig5c
）载体组不能比较，