抽脂整形医院哪家好-肝炎传染吗
综述
颅脑胶质瘤治疗方法进展
李俊
综述
廉治刚
审校
胶质
瘤
是
常
见
的
脑
原
发
性肿
瘤
,
约
占
颅
内
肿
瘤
的35.26%~60.96%
，
CBTRUS2007-2008
年的报告显示胶 质瘤的发病率是
16.5/10
万占成年人原发脑部
肿瘤的
30%
[ 1]
，
经过学者数十年对于
Bailey
及
Gushing
提出胶质瘤的起源推断的
研究，
胶质瘤起源于同名正常组织细胞的基因突变得到广泛认可。胶质瘤的生长
呈“根须”样侵润周围神经组织，导致其与周围组织界限模糊，具有发病率高、
病死率高、复发率高及治愈率低的“一低三高”特点
[2]
。目前占主导地位的胶质
瘤治疗方案是以彻底根治性手术治疗为主，
根据胶质瘤病理学分级，
辅以标准的
术后放 疗、化疗，以提高患者生存质量，延长存活时间。胶质瘤患者平均生存期
只有
14
个月
[3]
，临床已不能满足于当前对于胶质瘤的治疗期望，尤其是以组织
病理学为依据的 胶质瘤分类，
临床实践中可以感受到，
相同病理分级的不同类型
胶质瘤对放化疗的敏感 性不同，
导致生存质量及存活时间均不相同。
临床中提到
的胶质瘤个体化治疗仅仅体现 在手术及依据病理学分级实行放化疗上，
目前越来
越多学者开始研究并制定胶质瘤的分子水平分 级，如
TP53
、
PCNA
、
KRas
、
RB等
[4.5]
，更能准确地体现胶质瘤的起源和生物学特性，进而从根本上治疗胶质瘤，< br>做到有的放矢，
联合手术等治疗方法，
真正意义上个体化综合治疗胶质瘤。
本综
述对胶质瘤目前的治疗方法的进展进行阐述。
1
手术治疗进展
外科手术治疗是颅脑胶质瘤最常见方法，
尤其是针对于新发胶质瘤。
外科手
术 的目的是安全地最大限度地切除肿瘤，
大量的证据表明，
手术切除的程度与病
人预后情 况密切相关。
在某些特殊解剖位置及特殊功能区的胶质瘤难以彻底切除，
在患者一般情况良好下 多采用保守治疗，
随着显微手术技术的成熟，
术中采用激
光、
超声及神经内窥 镜等设备，
这些区域的首选治疗也逐渐倾向于外科手术治疗。
目前，
胶质瘤的手术治疗 进展，
主要体现在应用相关技术，
在术中实时准确的定
位，
尽可能区分肿瘤与 周围正常脑组织分界，
利于胶质瘤的全切除，
同时减少正
常脑组织的损伤。
1.1
神经导航系统
：
相信随着整体医疗水平提高及医疗结构的完善，神经导
航技术越来越普及于临床，
然而，
不足之处是术中脑组织的不定向漂移导致 胶质
瘤边界的移位
,
导致手术难以全切。目前解决方法是术中实时采集影像学资料，
结合术中患者头颅位置，
准确定位肿瘤位置，
具有准确性、
客观性、
实时性。
Senft
[6]
C
等
对
43
例脑胶质 瘤患者中的
10
例行术中实时采集
MRI
信息，
采用神经导航技术，
实施手术切除，
术后复查
MRI
，
与传统切除术比较，
结果 显示术中
MRI
辅助切除组
比传统手术组完整切除率明显增高，
术后给予放化 疗等辅助治疗，
平均生存期延
长。
Nimsky C
等
[7]
通过术中运用
MRI
成像，能够做到胶质瘤的全切，降低术后并
发症。但是，术中< br>MRI
费用高昂，普及困难，随着我国经济的发展，医疗体系完
善，术中
MRI
应用必将普及。目前有研究显示，术中运用三位超声数据可以替代
术中
MRI
技术，手术效果无明显差别，同时降低费用，未来普及可能性极大。
1.2
荧光显 色技术：
为了更好更客观的显现肿瘤的边界，
近年来，
肿瘤荧光
显色技术开始 用于手术治疗，
逐渐成为完整切除胶质瘤的新型辅助技术。
作为显
色剂，
需要 透过血脑屏障，
顺利到达肿瘤组织，
利用本身显色或产生其他物质进
行显色。目前，应 用于临床的显色方法主要有三种：
1
°荧光素钠显色法：术中
利用特殊显微镜观察通过 病变血脑屏障的荧光素分布于肿瘤而显现的黄绿色荧
光；
2
°吲哚菁绿显像法：利用吲 哚菁绿在正常脑组织及胶质瘤中代谢时间，通
过特殊照射观察位于胶质瘤组织中密集的吲哚菁绿显示的绿 色荧光；
3
°
5-
氨基
乙酰丙酸显色法（
5-ALA
）：利用其生成的原卟啉Ⅸ被蓝紫光照射显现红色荧光
[8.9]
。
在我国，
赵世光等
[10]
应用
5-
氨基乙酰丙酸显色法，
辅助胶质瘤的手 术治疗，
结果显示能够提高胶质瘤全切率。
国外
DiezValle
等
[11]
利用
5-ALA
指导
36
例脑胶质
母细胞瘤手术 切除，
有效性及适用性得到肯定。
所以，
荧光显色技术为临床手术
完全切除胶 质瘤提供了又一客观的依据。
1.3
能量多普勒成像（
PDU
）
：外科手术治疗胶质瘤除了达到完全切除肿瘤
的目的外，如何保护肿瘤周围重要功能组织及主要 血管也是关键。
PDU
利用其对
[12]
胶质瘤中的丰富血管中的低速血流信 号的敏感性，
与周围水肿带形成显著差异
，
传统的术中超声技术只能大体上明确肿瘤位 置，而新型的
PDU
技术，更加精确的
区分肿瘤与周围水肿带，从而提高胶质瘤全切率 。目前，
PDU
技术多应用于高级
别胶质瘤手术治疗，
Szentirmai
O
等
[13]
研究证实
PDU
的使用与免疫组化
M VD
值具有
相关性。术中运用
PDU
，清晰客观的判断肿瘤与重要功能区的关 系，可以指导术
中手术入路的选择以及皮质功能区的保护
[14]
。鉴于
PD U
的费用不高，相信未来在
临床治疗中将会得到广泛的应用，并随着
PDU
技 术的成熟，其使用受到胶质瘤病
理学分级的限制将会降低，同时可以辅助其他类别的肿瘤的手术治疗。< br>
2
理想中的放疗进展
术后早期放射治疗可提高
5
年生存率约
20%
[15]
，
常见的放疗技术包括常规性放
疗、精 确立体定向放疗、适形放疗、间质内放疗等。现有的放疗技术，都只是胶
质瘤治疗的辅助措施，
对提高生存质量及延长存活时间有一定意义，
但是，
不能
够彻底治愈胶质瘤。目前放疗 技术的“瓶颈”是：①放疗过程中在杀伤肿瘤细胞
的同时不可避免地损伤正常细胞，产生副作用②对于病 理学诊断相同的胶质瘤，
采用相同的放疗方案，
最后带来的效果不同③多次放疗，
肿瘤 组织逐渐对于放射
治疗形成耐受。
解决这些问题，
是当下放疗技术改进的方向。
目前大多数学者正
致力于研究和实施胶质瘤的个体化放疗，
也是近期放疗技术的发展方向。< br>叶建平
[16]
等
术中置管，
术后对瘤床及残瘤行间质内高剂量率放射 治疗胶质瘤能延长生存
期，
改善生存质量，
据此，
可以想象，
随着科 技的发展，
瘤腔内直接植入
“芯片”
，
配合体外设备，调节放射剂量、放射范 围，根据特定的肿瘤分级技术，选择敏感
放射源，真正做到放射性治疗的个体化、方便性、有效性。
3
个体化的化疗进展
Stewat
等
[17]< br>研究发现
,
手术及放疗后化疗
,
能够延长脑胶质瘤患者的生存期。肿瘤科常用的系统化疗方案是
PCV
、
BVM
等
[18]
。
目前影响全身化疗药物药效的因素
有：血
-
脑屏障影响有效药物浓度、化 疗药物敏感性不同、药物毒副反应大。这
些使得化疗如放疗一般只能作为一种辅助方法
,
无法消除和控制肿瘤的生长及转
移。新药替莫唑胺
(TMZ)
已获欧美国家批准用 于新诊断的
GBM
治疗，其优点是副
作用小、
敏感性较其他药物高、
通透性好。
目前临床正致力于胶质瘤个体化化疗，
借助于细菌培养的药敏试验的良好效果，胶质瘤也可以通过药敏试验，
术中保留
部分肿瘤标本，术后通过对胶质瘤细胞行体外药敏试 验，寻找最佳的化疗药物。
PVC
方案对染色体
1p
/19q
杂合性缺失的胶质瘤
100%
敏感，
平均生存期为
10
年
[ 19]
。
周旺宁等
[20]
药敏试验显示提高星形细胞瘤、特别是恶性星形细 胞瘤的治疗效果。
而局部给药替代全身给药，
有其独特的优势，
术中瘤腔内直接应用化 疗药物，
直
接杀死肿瘤细胞，
如能术中即可判断药物的过敏性，
可大大提高化 疗效果，
临床
有将
Ommaya
囊放置瘤腔内，避免药敏试验的耗时性，术后 利用
Ommaya
囊给予化
疗药物，还可检测瘤腔化学物质信号的作用，判断肿瘤疗 效、复发情况和预后。
脑靶向药物纳米递释系统增加药物的脑内递送
[21]
。
如何制定更加完善的胶质瘤个
体化化疗方案，需大量的试验研究及临床分析。
4
靶向基因治疗进展
基因靶向治疗的基础是不同病理分级或分子水平分级的胶质瘤中存 在相同
或相似的特异的信号传导通路或细胞功能，
即为靶向药物单一或联合用药的基础。
基因靶向治疗的基础研究扩展至各个相关生物学领域。
4.1
生长因子及其受体抑 制剂
:
目前最有可能成为抗肿瘤生长是：
①表皮生长
因子（
Epid ermal
growth
factor
，
EGF
）：只有约50%
胶质母细胞瘤存在
EGF
受体
[22.23]
，
EGF
受体激活与胶质母细胞瘤的生长、血管形成等呈正相关。
临床Ⅰ期和
Ⅱ期研究显示吉非替尼仅可以使大约
13%
复发胶质母细胞瘤在
6
个月内无进 展
[24]
，
厄洛替尼亦是如此。
Spector
NL
等
[25]
[8]
研究表明拉帕替尼对
Er bB
表达的胶质瘤
具有一定临床作用。
Traxler
P
等
[26]
指出血管内皮生长因子受体抑制剂
AEE788
能
够抵抗肿瘤的增值和血管生成。②血小板衍生生长因子（
Platelet- derived
growth factor
，
PDGF
）
受体：病理学
II-IV
级胶质瘤中存在过表达
PDGF
。一项临床
II
期试验显示伊马替尼对复发性胶质母细胞瘤具有抗肿瘤活性
[27]，
即使其通
透性差和引起肿瘤卒中出血，也不可磨灭其未来治疗肿瘤前景。两种
P DGFR
抑制
剂
CP-673
和
CP-451
是否于临床中 起到效果，需进一步研究。
4.2
细胞之间信号转导通路
:
抑制< br>Ras
、
Raf
、
MAPK
、
PI3K/Akt < br>等信号传导，
或者使其下游蛋白表达，
亦是影响胶质瘤生长繁殖的策略。
①Ras
信号转导通路：
替吡法尼的临床Ⅱ期研究显示其在复发性胶质母细胞瘤中具有一定作 用
[28]
，
Lonafarnib
目前仍处于临床Ⅰ期研究。
②< br>MAPK
信号通路：
索拉非尼和
AAL881
均为
Raf激酶抑制剂，同时亦能抑制血管内皮生长因子。③
PI3K/Akt
信号通路：哌立
福新治疗胶质瘤的效果正在评估。
PI3K
抑制剂
LY294002
存在强 烈的药物毒性反应。
4.3
抗肿瘤供应血管药物
:
阻断胶质瘤的血 管供应可以抑制肿瘤的增值、
扩散，
目前研究的热点是根据胶质瘤供应血管形成的分子机制设计 治疗方案。①
VEGF
抑制剂：替莫唑胺治疗组的半年无进展生存
21%
[2 9]
，而贝伐单抗治疗半年无进展
生存率为
32%~64%
[30]
，
二者联合的临床Ⅲ期研究正在进行。
Aflibercept
已开始临
床Ⅱ 期研究。②
VEGFR
抑制剂：西地尼布的Ⅱ期实验显示其与贝伐单抗的治疗效
果等同 ，临床资料首次发现其可降低胶质瘤供应血管的通透性及血管体积
[31]
。
4.4
其他靶向治疗
:
如潜在治疗靶点，
其中包括神经肽受体
（如 胃泌素释放肽
拮抗剂
RC-3095
）、神经营养因子受体（
NGF
、
BNDF
）、谷氨酸受体（拮抗剂他仑
帕奈、
MK801
）、组蛋 白脱乙酰基酶（抑制剂丙戊酸、丁酸苯酯、曲古柳菌素
A
、
FK228
、MS-275
）、蛋白酶体（抑制剂硼替佐米）及热休克蛋白（
HSP90
抑制剂 格
尔德霉素和
17-AAG
）等。
5
基因治疗
基因治疗是将干扰性的外源基因通过病毒或非病毒将其导入胶质瘤细胞的
基因中。基因治疗的方 式：①纠正胶质瘤细胞的基因突变：利用
P53
基因而得到
的重组腺病毒
（< br>AdP53
）
对胶质瘤的治疗有较好的效果
[32]
，
野生型
P53
对细胞周期
和凋亡起关键作用
[33]
，
尤其是对受 照射、
细胞毒制剂、
热疗打击的胶质瘤细胞有
更大的杀手作用，所以联合放疗、化疗、
γ
刀等方法可增强疗效
[34.35]
，但是有研
究证实
P 53
参与胶质瘤细胞对化疗药物（替莫唑胺）的耐药机制。②抑制血管生
成。研究表明：持续表 达抗
VEGFcDNA
的胶质瘤细胞，肿块形成能力明显下降；血
管抑制素和内皮抑素 能直接抑制肿瘤血管网形成
[36]
。
③激活机体免疫反应。
总之，
基因治疗需尽快应用于临床，
临床中需克服基因治疗中的转移基因或载体分布及
病毒的毒性反应 弊端。
6
胶质瘤干细胞治疗进展
研究发现，
脑胶质瘤 的起源细胞及干扰细胞是神经干细胞，
神经干细胞造成
脑胶质瘤对放化疗产生一定的耐受性，< br>在胶质瘤起源及成长过程中起决定性作用
[37]
。脑肿瘤增值细胞具有正常神经干细胞 的表达巢蛋白和
CD133
，能够自我繁殖
及更新，
具备分化成神经原和星形 细胞、
少枝细胞的能力
[38]
。
目前能够成为潜在
治疗靶位的神经 干细胞信号的传导通路包括
OLIG2
、
PI3K
、
SHH
、
NOTCH
和
Wnt
等。
靶向胶质瘤干细胞的治疗策略包括阻 断胶质瘤干细胞自我增值与更新，
诱导肿瘤
干细胞分化与自我吞噬。骨形态发生蛋白，尤其是骨 形态发生蛋白
4(Bone
morphogenetic
protein, BMP4)
能诱导胶质瘤干细胞分化，从而减少干细胞数量
[39]
，
目 前开始于临床试验阶段。
近期发现贝伐单抗等抗血管生成药物可以抑制胶
质瘤干细胞的血管营养 ，
而贝伐单抗的临床试验效果逐渐得到认可，
尤其是美国
[40.41]
FD A
批准贝伐单抗用于复发性胶质母细胞瘤的治疗
。
7
其他疗法进展
光动力疗法
(PDT)
和肿瘤热疗
(
如利用磁性纳米铁、激光、射频和微波
)
等局
部治疗对重要功能区肿瘤手术及延缓肿 瘤复发有重要作用，
在临床应用上已也取
得了一定进展。
Mathews MA 等
[42]
研究证明了应用光动力治疗胶质瘤是一种有效
地方法。
44< br>℃下热疗
3
小时是诱导
U251
细胞凋亡最佳条件，所以热疗能够为今 后
治疗条件的选择增加砝码。
结语：
伴随着临床及科研工作者不断地研究，
神经外科治疗技术及方法取得
了一个又一个分飞跃式发展，
外科治疗目的是在提高脑胶 质瘤全切率及治疗效果
的同时减少对正常脑组织结构和功能的损伤，
而终极目标便是手术完全切 除肿瘤，
真正意义上的胶质瘤根治术。
目前在脑胶质瘤的临床治疗中，
需要对患者治疗 前
进行周密的评估，
术中精确定位以及实施合理的综合治疗方案，
根据不同胶质瘤的具体情况，
合理有效地选择和制订规范化治疗方案，
并有计划地按时实施，
对< br>提高肿瘤全切率、
患者生活质量、
较少并发症、
防止肿瘤复发及延长患者的生存
时间十分重要
[43]
,
个体化治疗必将成为治疗颅脑胶质瘤的利器。
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