关键词不能为空

当前您在: 首页 > 育儿 >

郑州人流中国脑胶质瘤分子诊疗指南(全文)

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-02-05 19:19

欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效

2021年2月5日发(作者:头孢哌酮钠舒巴坦钠)
中国脑胶质瘤分子诊疗指南
(
全文
)

胶质瘤是中枢神经 系统最常见的原发脑肿瘤,也是目前神经肿瘤领域
内的难点。传统上,胶质瘤主要通过形态学进行分类与 分级。但越来越多
研究显示,基于形态学的病理分类并不能很好的反映某些胶质瘤的生物学
特性 。例如,有些病理上诊断为低级别的胶质瘤(良性),短期内复发与
进展,而有些高级别胶质瘤(恶性) 却可以长期保持稳定。又如,部分胶
质瘤对放化疗特别敏感,而同样是相同恶性度的胶质瘤却对治疗无效 。如
何准确的预测胶质瘤患者的预后及选择合适治疗方案,是目前基础与临床
的工作重点。随着 分子生物学的发展,我们已能够在分子水平对胶质瘤进
行“解剖”,并且发现了一些能够预测胶质瘤患者 预后及治疗反应的分子标
记,如
1p19q
杂合性缺失(详见本网站相应博文)及MGMT


为了能够科学规范的检测及使用分子标记物,
中国胶质瘤协 作组经过
1
年多的酝酿,组织国内胶质瘤领域内的专家撰写了《中国脑胶质瘤分子诊
疗 指南》,并发表于《中华神经外科杂志》
2014
年第
5
期。作为指南的编写组成员,我体会到,国内在胶质瘤诊疗方面上升到一个新的高度,基
本达到欧美发达国家水平。 以下是本指南的主要内容,供患者及医务人员
参考。


指南编写组成员名单 :马文斌(中国医学科学院北京协和医院神经外
科)、于士柱(天津医科大学总医院、天津市神经病学研 究所神经肿瘤研
究室)

王任直
(中国协和医科大学北京协和医院神经外科)

王伟民
(广
州军区广州总医院神经外科)、王洪军(哈尔滨医科大学附属第 二医院神
经外科)、王永志(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神
经外科研究所 )、王政(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京
市神经外科研究所)

王引 言
(首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、
北京市神经外科研究所)、毛颖(复旦大学附属 华山医院神经外科)、毛
庆(四川大学华西医院神经外科)、尤永平(南京医科大学第一附属医院
神经外科)、史之峰(复旦大学附属华山医院神经外科)、白红民(广州
军区广州总医院神经外科)< br>、
李文斌
(北京市世纪坛医院神经肿瘤内科)

李学军(中南大学湘雅 医院神经外科
35
病区)、李桂林(北京市神经外
科研究所神经病理科)
、< br>吴安华
(中国医科大学附属第一医院神经外科)

陈凌(解放军总医院神经外科 、全军神经外科研究所)、陈忠平(中山大
学附属肿瘤医院神经外科)、邱晓光(首都医科大学附属北京 天坛医院放
疗科)、杨学军(天津医科大学总医院神经外科)、周良辅(复旦大学附
属华山医院 神经外科)、周定标(解放军总医院神经外科)、林毅(中国
医科大学附属第一医院神经外科)、赵继宗 (首都医科大学附属北京天坛
医院神经外科)、康春生(天津医科大学总医院神经外科、天津市神经病< br>学研究所神经肿瘤实验室)、姚坤(首都医科大学北京三博脑科医院病理
科)、蒋传路(哈尔滨医 科大学附属第二医院神经外科)、秦智勇(复旦
大学附属华山医院神经外科)

赛克< br>(中山大学附属肿瘤医院神经外科)

樊小龙(北京师范大学生命科学院神经科学和脑发 育实验室)、颜伟(南
京医科大学第一附属医院神经外科)。

一、意义和背景

制订本指南的目的是建立以循证医学为基础的脑胶质瘤分子检测分析
体系,描述最普遍的胶质瘤相关的分子改变、潜在的治疗靶点和生物标志
物,从而用于指导临床 实践并做出治疗选择。对于哪一个(类)患者或者
样本需要进行检测,何时检测和如何检测,本指南中也 给出了推荐。

临床实践指南
( clinical practice guide line

CPG)
,不同于临床随机
对照试验,是在特定的临床条件下经过 系统的分析后形成的诊疗指南,能
够有效地帮助临床医生做出准确的诊断,并选择合适的治疗方案。
指南应满足:清晰性、有效性、可靠性、可重复性、应用灵活性、多
学科融合、有依据性 和可作为指导性。临床实践指南的目标是服务于临床
工作,从而改善患者的临床预后,并为医疗教育提供 指导,为疗效评估、
专业审核提供依据,为合理治疗和建立临床路径提供帮助。

二、前言

脑胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤,其中一半以上为恶性度最高的胶
质母细胞瘤(
glioblastoma multiforme

GBM
)。
GBM
患者即使采用
了最为积极的治疗手段,中位生存期仍然少于
15< br>个月。近年来,神经肿
瘤分子病理取得了重大进展,目前已发现一系列有助于脑胶质瘤临床诊断< br>和预后判断的分子标志物。

目前的
WHO
病理分级仍然依赖形态学进 行肿瘤分级,然而,有充分
的证据表明,组织特征相同或相似的胶质瘤可以具有不同的分子遗传学背景,导致
WHO
分级相同的个体间预后有着较大差异。

基于肿瘤遗传学 水平的分子病理分型能够更准确地判断临床预后;并
且对组织学上较难鉴别的混合性胶质瘤(少突星形细 胞瘤和间变性少突星
形细胞瘤)还能帮助明确诊断和分级。另外,这些新近发现的分子变异有
可 能成为未来治疗的新靶点。近
10
年来,尽管脑胶质瘤的基础和临床研
究有了较大突破 ,但是弥漫性胶质瘤患者预后的改善仍然十分缓慢。

进一步了解胶质瘤的分子生物学特征,通 过临床试验明确更多潜在的
分子标志物,有望揭开脑胶质瘤病理生理和发病机制的神秘面纱。除了种族、性别、年龄、生活习惯等临床常见因素,重要的分子标志物的筛选,
对临床应用均有深远的意义 。

指南由资深专家参与拟订,可靠性、实用性强,指南中的分子标志物
是治疗的靶点 、预测因子或判断预后的指标,也能作为制订行业规范的依
据。

三、流行病学

胶质瘤占所有原发性中枢神经系统肿瘤的
32
%,占 中枢神经系统恶性
肿瘤的
81
%。
恶性胶质瘤的发病率为
(5 -8 )/100
万,
5
年病死率在全身肿
瘤中仅次于胰腺癌和肺癌,位列第
3
位。世界卫生组织
1998
年公布按肿
瘤致死率排序,恶性胶质瘤是34
岁以下肿瘤患者的第
2
位死亡原因,是
35 -54
岁患者的第
3
位死亡原因。

2012
年中国肿瘤登 记报告指出中国脑及中枢神经系统恶性肿瘤死亡
率为
3. 87/10
万,位列十大高 病死率肿瘤之第
9
位。以恶性胶质瘤为代
表中枢神经系统恶性肿瘤造成了巨大的社会经 济及家庭负担,一直是当今
肿瘤研究的热点。

四、现有的胶质瘤分类系统

胶质瘤是指来源于胶质细胞的肿瘤,本指南中特指来源于星形胶质细
胞或少突胶质细胞的肿瘤。 根据肿瘤生长方式,胶质瘤可以分为两类:局
限性胶质瘤(毛细胞型星形细胞瘤)与弥漫性胶质瘤。
根据
WHO
中枢神经系统肿瘤分类(
2007
年,第四版), 弥漫性胶质
瘤可以分为Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级。病理特征:弥漫性星形细胞瘤(
WHO
Ⅱ级)< br>具有大量增生的胶质纤维,伴有轻中度核异型和明显活跃的核分裂象。

少突胶质细胞瘤 (
WHO
Ⅱ级)表现为细胞边界清楚、胞浆透明,有位
于细胞中央的圆形细胞核,呈蜂巢样排列。
间变性少突胶质细胞瘤

WHO
Ⅲ级)表现为明显的细胞 核异型性和血管增生。

CBM
(多形性胶质母细胞瘤,
WHO
Ⅳ级 ),作为最有侵袭性的胶质
瘤,表现为有瘤组织内细胞丰富,瘤细胞大,明显核异型,核分裂多见,血管内皮细胞增生,可见大量的不成熟血管,可合并大片出血和坏死。

原发的
G BM
多发生于
55
岁以上的中老年患者,而继发的
GBM
多发
生于年龄小于
55
岁患者中,是由低级别胶质瘤发展而来,占
CBM
5.0

-10
%。
WHO
Ⅱ级和
WHO
Ⅲ 级胶质瘤发展成
GBM
的时间平均为
5
年和
2
年。在分子病 理水平上,原发
GBM(5.0

)

IDH
突变明显低于 继

GBM(84.6

)


五、当前的治疗方法

目前治疗指南建议对胶质瘤采用手术和(或)放疗和(或)化疗 的综
合治疗方式。手术推荐最大程度安全切除肿瘤;放疗推荐分次外照射;化
疗推荐替莫唑胺< br>(
TMZ

化疗。
替莫唑胺是相对耐受良好的口服烷化药剂,
易通过血脑屏障,在细胞内转化为强效的烷化剂,使鸟嘌呤烷基化,损伤
DNA
,导致瘤细胞死 亡。现有的标准治疗还未达到个体化治疗的水平。

六、胶质瘤分子标志物(表
1




(一)
IDH
突变

1
.背景:异柠檬酸脱氢酶(
isocitrate dehydrogenase< br>,
IDH
)是三
羧酸循环中的一种关键性限速酶,
催化异柠檬酸
( isocitrate)
氧化脱羧生成
a-
酮戊二酸
(a-KC)
C02
,为细胞新陈代谢提供能量和生物合成的前体物
质。
IDH基因家族有三种异构酶(
IDHI

IDH2

IDH3
)。

IDHI
催化反应生成的产物包括
a-KG
和还原型辅酶 Ⅱ
(NADPH)

NADPH
作为体内还原性氢的供体一方面参与了细胞抵 御氧化应激反应;
另一方面还参与了不饱和脂肪酸的氧化过程。

a
一酮戊二 酸可能与胶质瘤的发生有关。
IDHI

IDH2
的突变在原发
性< br>GBM
中发生率很低
(5. 0

)
,但是在继发性
CBM( 84. 6

)

WHO

级、Ⅲ级胶质瘤
(
星形细胞瘤
(83.3

)
、少突胶质细胞瘤
(80.4

)
、少突星
形细胞瘤
(100

)
、间变性星形细胞瘤
(69.2
%< br>)
、间变性少突胶质细胞瘤
(86. 1

))
中发生率很高。

IDHI/IDH2
突变发生 在胶质瘤形成的早期,
随后根据星形细胞或少突
胶质细胞的谱系分化不同可以分别伴随
TP53
基因突变或
lp/19q
杂合性
缺失。在继发性
GBM和低级别弥漫性胶质瘤中,
IDHI/IDH2
基因突变与
TP53
突变 、染色体
lp19q
杂合性缺失以及
06_
甲基鸟嘌呤
-DNA-< br>甲基转
移酶
( MGMT)
启动子区甲基化状态呈正相关;在原发性
C BM
中,
IDHI
基因的突变与
10
号染色体缺失和
ECF R
扩增呈负相关。

IDHI/IDH2
突变独立于常规预后指标包括染色体
lp/19q
状态及
MCMT
基因启动子甲基化,与较长的无进展生存期有关 。
IDHl/IDH2

因的突变通常发生在年轻成年人和青少年弥漫性胶质瘤患者中 。

超过
90
%的
IDH
基因突变为
IDHI突变(以
R132
类型最为常见),
其余的为
IDH2
突变,< br>IDH2
突变发生在同源的密码子(密码子
172
),
至今未有
IDH3
突变的报道。
含有
IDH
基因突变的高级别胶质瘤有显著较
好的预后。
IDH
突变状态对胶质瘤预后的影响被认为优于组织学分级。

IDHl/IDH2
突变对间变性星形细胞瘤和
GBM
的预后有很强的预测价
值:
IDHl/IDH2
突变的间变性星形细胞瘤和
GBM
的生存期分别为< br>65

20
个月,而
IDHl/IDH2
野生型的间变性星形 细胞瘤和
GBM
的生存期仅

31

15
个月。虽 然
IDH
突变对高级别胶质瘤的预后有很强的预测价
值,但是对于低级别弥漫性胶质瘤 预后作用还不明确。

IDHl( R132H)
突变占
IDH
总突 变的
90
%以上,它是由
IDH1
基因第
395
位的鸟嘌呤 突变为腺嘌呤
(CGT

CAT)
,进而导致编码蛋白中第
132< br>位精氨酸
(R)
被组氨酸
(H)
取代所造成。

ID Hl
的这种突变多发生于青年患者和继发性
GBM
患者,并且发生突
变与患者 的总生存率成正相关,野生型
IDHI
患者平均存活时间仅
I.I
年,
而突变型
IDHI
患者平均存活时间则长达
3.8
年。
IDHI< br>突变在胶质瘤中具
有普遍性,针对
IDH
突变蛋白的抗体已经成为检测
IDH
突变情况的常规
手段。

考虑到突变体特异性抗体的可靠性,可以用免疫组织化学方法评估
IDH( R132H)蛋白表达,若结果显示阳性,可以看作存在突变;若结果显
示阴性,可以进一步检测
132

172
氨基酸的
IDHI

IDH2
序列来排除
突变。此外,
IDH
突变在
GBM
年轻患者发生率较高,建议
50
岁以下的
GBM
患者首选检测。

2

实验 室检测方法:
在基因水平,
可采用焦磷酸测序;
在蛋白质水平,
可采用免疫组 织化学法。推荐使用焦磷酸测序。

3
.建议:在各级别胶质瘤中,相对于
I DH
野生型,
IDH
突变型的患
者预后较好。
IDH
突变状 态可辅助诊断胶质瘤。

(二)
MGMT
启动子甲基化

1
.背景:
06-
甲基鸟嘌呤
-DNA-
甲基转移酶
(06- methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)
定位于< br>lOq26,
编码一种修复
06_
甲基鸟嘌呤的酶。其启动子包括富含
97

CG
二核苷
酸(
cpG
位点)的
CpG岛。在正常组织中,
cpG
位点一般都处在非甲基
化状态。

C pG
位点甲基化会导致染色质结构改变,从而阻止转录因子结合、导
致基因的沉默。
M GMT
主要分布于细胞质,
DNA
损伤后才转移到细胞核。

在细胞 核中,
MGMT
可以使烷化剂作用下形成的
06
位甲基化鸟嘌呤
去甲 基化,
有效地修复
DNA
损伤,
同时自身不可逆失活为烷基化
MGM T

MGMT -
个分子只能修复一个烷基加合物,因此,
MGMT
被称为“自杀”
酶。
细胞的修复能力取决于
MGMT
在细胞内的含量和合成速 率,

MGMT
基因启动子甲基化可以导致基因沉默和抑制蛋白合成,
阻碍< br>DNA
的修复。

MGMT
启动子甲基化在少突胶质细胞瘤中发生率为
60

- 80
%,在
混合性少突星形细胞瘤发生率为
60

-70
%,在
GBM
发生率为
20

-45
%,
在间变性星形细胞瘤中发生率为
40

- 50
%,
在毛细胞型星
形细胞瘤发生率为
20

- 30
%。

在继发性
GBM
和低级别弥漫性胶质瘤中,
MG MT
启动子甲基化状态

IDH
基因突变


lp /19q
缺失的状态呈正相关。复发胶质瘤样本中
MGMT
启动子甲基化水平较第一次 手术样本多有明显的增加,但胶质瘤
患者的中位生存期只受初治胶质瘤中
MGMT
启动 子甲基化状态的影响。

TCGA
(癌症图谱研究网络)
进行的一项大样本、
多中心的原发性
GBM
研究中,存在
MGMT
甲基化的
CB M
患者放化疗后基因组发生了大量的
突变,
其中包括错配修复
(MMR)基因突变,

MCMT
蛋白无法修复突变。

高级别胶质瘤放疗 联合
TMZ
同步化疗后,
影像学上常常出现和肿瘤进
展酷似的假性进展,MCMT
甲基化者假性进展的发生率明显高于非甲基
化者,同时假性进展的出现提示预后较 好。具有
MGMT
启动子甲基化的
胶质瘤患者对化疗、放疗敏感,生存期较长。

对于
70
岁以上
GBM
患者,若
KPS
评分低 于
70
分,在可耐受的情况
下应用替莫唑胺治疗可延缓复发并延长总生存期,改善生存 质量;若同时
伴有
MGMT
启动子甲基化,则替莫唑胺效果更佳。老年
GBM
患者中
MGMT
基因启动子甲基化发生率高,单纯放疗联合辅助化疗可以延长生
存期,而无
MGMT
基因启动子甲基化的老年患者辅助化疗并没有延长生
存期。
2
.实验室检测方法:焦磷酸测序或甲基化特异性
PCR
是评估
MGMT
启动子甲基化状态的最佳选择。用免疫组织化学检测
MGMT
蛋白表达从< br>而推测
MGMT
启动子区甲基化状态并不可靠。推荐焦磷酸测序的方法。
3
.建议:
MGMT
启动子甲基化提示
GBM
患者预后较好。对 于年龄

70
岁的老年患者,
如果有
MGMT
启动子甲基化 ,放疗联合辅助化疗或
单纯化疗可以延长生存期,改善生活质量;无
MGMT
启动子甲 基化的老
年患者不建议辅助化疗。

(三)染色体
lp/19q
缺失

1
.背景:染色体
lp/19q
联合性缺失
(codeletion)
是指
1
号染色 体短
臂和
19
号染色体长臂同时缺失,最早发现于少突胶质细胞瘤样本中。
l p/19q
联合性缺失在少突胶质细胞瘤中的发生率为
80

-90
%,在间变
性少突胶质细胞瘤中发生率为
50

- 70


,在弥漫性星形细胞瘤中发生
率为
15
%,而在胶 质母细胞瘤中发生率仅为
5.0
%。

具有
lp/19q
联 合性缺失的少突胶质细胞瘤患者通常伴随着
IDH
基因
的突变,
MGMT启动子甲基化,和
G-CpG
岛甲基化表型
( G-CIMP)
,但< br>是与
TP53
突变相互独立发生。目前认为
lp/19q
联合性缺失是 少突胶质
细胞瘤的分子特征,是其诊断性分子标志物。

通常对疑似少突胶质细胞瘤或 混合性少突星形细胞瘤均应进行
lp/19q
联合性缺失的检测,
从而协助组织学的诊 断,
lp/19q
缺失可以帮助区分混
合性少突星形细胞瘤更倾向于少突还是星形,这 对于治疗选择有一定的意
义。存在
lp/19q
联合性缺失的少突胶质细胞瘤生长速度 较慢,并对化疗
敏感。

目前的治疗指南对少突胶质细胞瘤均推荐检测
lp/ 19q
联合性缺失的
状态,用替莫唑胺或单纯放疗治疗
lp/19q
联合性缺 失的少突胶质细胞瘤
的患者均会延长无进展生存期,
仅有
lp
缺失的患者进行 单一治疗的时候也
会延长无进展生存期。

一项
1000
例病例的大 规模的国际临床回顾性研究表明,

lp/19q

合性缺失的间变性少突胶 质细胞瘤患者进行替莫唑胺
(TMZ)
单纯化疗和
PCV
联合放化疗,
PCV
化疗方案
(甲基苄肼
+
洛莫司汀
+
长春新碱)
TMZ
化疗方案对肿瘤控制更好,但是否能够延长存活期并不明确。

对于伴有
lp/19q
联合性缺失、
无症状的少突胶质细胞瘤患者,
肿瘤生< br>长缓慢并且总生存期长,一部分医师选择了临床观察。而对于有症状的患
者,治疗效果较好,治疗 后能改善症状、提高生活质量。

欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效


欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效


欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效


欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效


欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效


欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效


欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效


欧莱雅男士洁面膏-龙胆泻肝丸的功效



本文更新与2021-02-05 19:19,由作者提供,不代表本网站立场,转载请注明出处:http://www.xapfxb.com/yuer/442750.html

中国脑胶质瘤分子诊疗指南(全文)的相关文章