沈阳不孕2020-2021生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探索(完整版)

2021年2月1日发(作者：晋江市医院)

2020-2021
生物标志物在消化道肿瘤免疫治疗的应用探
索（完整版）


2018
年免疫元年的开始，
正式拉开了免疫治疗在各个癌种的应用的大< br>幕。目前免疫治疗的研究进展代表了多个肿瘤治疗的进展。随着免疫
治疗在临床实践的应用开始广 泛，各种临床试验的结果陆续公布，特
别
是
今
年
美
国
临
床
肿
瘤
学
会
（
ASCO
）
年
会
和
欧
洲
肿
瘤
内
科
学
会
（
ESMO
）大会上消化道领域公布的重磅结果，应该是彻底改变了食
管和胃 癌治疗的格局。但是临床试验中及真实世界中并不是所有的患
者都能从免疫治疗中获益。通过生物标志物 去筛选有效人群成为免疫
后时代重要的研究方向。
本文总结了消化道肿瘤中常用的生物标志物，
供大家思考，以带来治疗过程中的启示。


PD-L1
的表达在消化道肿瘤的探索

目前
PD-L1
的 表达在食管癌和胃癌临床试验中用于分层最为多见。
在
KEYNOTE
系列当中我们可 以看到
PD-L1
的表达
CPS
评分越高，
免疫
治疗的总生 存（
OS
）获益更为明显。

比如
KEYNOTE-180
研究
[1]
是第一个帕博利珠单抗三线治疗晚期食管
癌
/
胃食管结合 部癌的疗效和安全性的研究。
在整体人群中中位
OS 5.8
个月，在
CPS
≥
10
的患者中位
OS
更长
[6.3
个月（
4.4~9.3
个月）
vs
5.4
个月（
3.9~6.3
个月
]
。



二线治疗帕博利珠单抗对比化疗的
KEYNOTE-181
研究
[ 2]
中，在总体
人群中的
OS
两组没有达到统计学上的差异
（
7.1
个月

vs 7.1
个月）
，
但是在
PD-L1 CPS
≥
10
的患者中，
帕博利珠单抗显著延长了患者总生
存达
2.6
个月（
P< br><0.05
），而且客观缓解率（
ORR
）在帕博利珠单抗
组高达化疗 组的
3
倍（
21.5%
vs
6.1%
）。在亚洲人群及中国人群当
中同样重复了相同的趋势。

所以根据
KEYNOTE-181
的结果，
2019
NCCN
指南已将帕博利珠单
抗推荐为
PD-L1
CPS
≥
10
的晚期食管癌患者二线治疗方案。今年
ESMO
报道的
KEY NOTE-590
研究
[3]
比较了帕博利珠单抗联合化疗与
单纯化疗一线治 疗晚期食管癌患者的疗效，总体人群中
2
组的
OS
达
到了统计学差异
[12.4
个月

vs 9.8
个月，

HR=0.73
（
0.62~0.86
）
]
，
而且在
CPS
≥
10
的患者中
OS
获益更好，死亡风险也下降明显（13.5
个月

vs
9.4
个月，
HR
=0 .62
，
P
<0.001)
。同样在胃癌的临床试验
KEYNOTE -059
队列
1
中
[4]
帕博利珠单抗单药用于胃癌三线及后线治< br>疗，
PD-L1
阳性（
CPS>1
）的患者无论是无进展生存（
PFS
）、
ORR
还是
OS
都高于
PD-L1
阴 性组。

虽然
KEYNOTE-061
研究
[5]
帕博利珠 单抗单抗对比紫杉醇化疗没有在
PD-L1
表达阳性患者中发现
OS
有差异， 但是在
CPS
≥
10
的亚组中，
帕博利珠单抗二线治疗相比紫杉醇可 延长生存。

KEYNOTE-062
研究
[6]
作为帕博利珠单抗 单药或联合顺铂
+5-FU
一线
治疗晚期胃癌或胃食管结合部癌的随机、
对照 、
多中心Ⅲ期临床研究，


帕博利珠单药组对比化疗组在
CPS> 1
患者中达到非劣效终点，特别
是
CPS
≥
10
亚组中帕博 利珠单药组中位
OS
在数值上优于化疗组。但
是联合治疗组无论是
CPS≥
1
或≥
10
，帕博利珠单抗联合化疗组的
OS
均未优 于单纯化疗组。
KEYNOTE-062
研究的事后分析发现，对于
PD-L1 CPS
≥
1
和
CPS
≥
10
的患者，帕博利珠 单抗单药治疗在亚洲人
群较总体人群的生存期更长。

针对晚期肝癌的
KEY NOTE-224
[7]
和
KEYNOTE-240
[8]
研究结果 都表
明
PD-L1
阳性的肝细胞癌患者疗效明显较好。
整体看来在食管癌治疗
中，帕博利珠单抗单药在二、三线治疗中还有一线联合化疗中
PD-L1
CPS≥
10
的患者是绝对获益的，胃癌中帕博利珠单抗单药在一、二、
三线
P D-L1 CPS
≥
10
的人群中也是优效选择，
肝癌二线治疗中
P D-L1
阳性患者也是生存延长的。

但是同样是
PD-1
抑制剂， 纳武利由单抗大多数情况下不需要通过
PD-L1
表达来筛选优势人群。比如说纳武利尤单抗< br>
vs
化疗二线治疗
晚期食管鳞癌的
ATTRACTION-3研究
[9]
中，纳武利尤单抗组较化疗
组具有更优的
OS
，死亡风险降低
23%
，
中位
OS
改善
2.5
个 月
（
10.9
个月

vs
8.4
个月），无论< br>PD-L1
表达都存在
OS
的延长。在亚洲开
展的胃癌三线纳武利由单 抗对比安慰剂的多中心、双盲、随机对照、
Ⅲ期
ATTRACTION-2
研究
[10]
中，纳武利由单抗的
OS
获益同样也不
受
PD-L1表达状态的影响。今年
ESMO
公布的
CheckMate
649研
究
[11]
，
纳武利尤单抗联合化疗对比化疗在
PD-L1 CPS
≥
5
、
PD-L1 CPS


≥
1
和所有随机的胃癌患者人群中都获得了统计学和临床意义的
OS
获
益。ATTRACTION-4
研究
[12]
中，纳武利尤单抗联合化疗组和化疗组< br>的晚期胃癌患者
PD-L1<1%
的占
84.0%
，也可以看到中位< br>PFS
免疫
联合化疗组显著优于对照组
（
10.45
个月
vs 8.34
个月，
P
=0.0007
）
。
肝癌治疗中，
CheckMate
040
是评估纳武利由单抗一线及二线治疗晚期肝癌的Ⅲ期研究
[13]
，结果显示
PD-L1
的表达状态与
ORR
的获益
无关。
但是并不是所有的关于纳武利由单抗的疗效和
PD-L 1
表达都无
关。比如肠癌当中，
REGONIVO
研究
[14]< br>中结直肠癌（
CRC
）队列患
者根据
PD-L1 CPS
的
PFS
在
PD-L1 CPS
≤
1
（< br>n
=8
）的患者中位值为
6.0
个月，而

PD-L1 CPS>1
（
n
=16
）者中位
PFS
没有达到。虽然样
本量较小，
但是可以看到
PD-L1 CPS
评分高的似 乎更能达到生存的获
益。
而在肝细胞癌中虽然
PD-L1
高表达的患者较少，
但在
CheckMate
459
研究亚组分析也显示
PD-L1
阳性的患者疗效相对较好。

综上看来，
PD-L1
的表达和不同的
PD-1
抑制剂疗效之间的关 系存在
差异，而且
PD-L1
表达本身在技术层面也存在争议。目前
PD-L 1
表
达的
CPS
判读存在很多主观性
, PD-L1
免疫组 化抗体众多，一致性不
高。怎样读取
PD-L1
的表达还需进一步探索，
< br>CPS>1
或
5
或
10
不
一定是完美的筛选
cut-off
值。


肿瘤突变负荷（
TMB
）