吸烟试管婴儿消化性溃疡的药物治疗综述

2021年2月1日发(作者：精子活力31可以做试管)
消化性溃疡的药物治疗


摘要
:
消化性溃疡通常发生在胃 和十二指肠球部。消化性溃
疡的发生是因胃黏膜的侵袭因素
(
胃酸、胃蛋白酶、幽门螺
杆菌感染、非甾体类抗炎药等
)
与防御因素
(
黏液、黏膜屏
障、黏膜血流量、前列腺素和表皮生长因子等
)
间的失衡而< br>引起的。通过对抗消化性溃疡的药物治疗进行分析总结，有
助于新的抗溃疡药物的研发。


关键字：
消化性溃疡

病因

发病机制

分类

抗消化性溃疡的
药物

作用靶点


一、消化性溃疡的概念

消化性溃疡是指发生在胃及十二指肠的急慢性溃疡 ，
即胃溃疡和十二指肠溃
疡。
由于胃溃疡和十二指肠溃疡的病因与临床症状有许多相似 之处，
有时难以区
分，因此往往将其统称为消化性溃疡。



二、病因及发病机制

1.
胃酸过高的胃酸对胃黏膜具有侵蚀作用，
引起胃的炎症或溃疡。
胃酸由壁细胞
分泌，受神经、体液调节。壁细胞内含有
3
种受体
:
组胺受体、胆碱能受体和
胃泌素受体，分别接受组胺、乙酰胆碱和 胃泌素的激活。这些受体被激活后，均
通过第二信使
cAMP
和
Ca2 +
刺激壁细胞顶端的分泌性膜结构及质子泵，使
H +
分泌增加。壁细胞膜内组胺受体 与组胺结合后，与兴奋性
GTP-
结合蛋白耦联，
激活腺苷酸环化酶，催化
A TP
转化为
cAMP
，最后导致壁细胞内
H +
、
K + -ATP
酶
(
质子泵
)
激活，
促进酸分泌。
乙酰胆碱受体和胃泌素受体分别与乙酰胆碱和
胃泌素结合后，与
GTP
结合蛋白耦联 ，激活磷脂酶
C
。该酶催化膜内磷脂分解，
生成三磷酸肌醇和二酰基甘油，
再 激活质子泵。
胃泌素和乙酰胆碱能促进肠嗜铬
样细胞释放组胺，
与组胺具有协同作用。
壁细胞表面尚有生长抑素受体，
兴奋后
与抑制性膜受体
Gi
结合，
经过抑制性
GTP
结合蛋白抑制腺苷酸环化酶，
从而减
少细胞内
cAMP
水平，使壁细胞分泌
H +
减少。



感染
Hp
感染是消化性溃疡的一个重要病因，
感染
Hp
人群的消化性溃疡发
病率为
15%
～
20%
。其机制涉及炎症、免疫、胃酸分泌等方面。
Hp
感染改变了
黏膜侵袭因素与防御因素之间的平衡
:
一方面，
Hp
感染增加胃蛋白酶和胃酸的
分泌
;
另一方面，
Hp
凭借 其毒力因子的作用，诱发局部炎症和免疫反应，损害
局部黏膜。
这两方面的协同作用造成了胃和 十二指肠黏膜损伤和溃疡形成。
关于
Hp
感染引起的消化性溃疡，
主要有三种假说
:
①
Goodwin < br>的
“漏屋顶学说”
。
即
在黏膜受损的情况下，酸性环境会进一步造成损 伤形成溃疡。在此过程中
Hp
释
放的毒性物质及多种酶类导致胃黏膜的局部炎症，< br>进而引起组织损伤，
在酸性环
境下，加速溃疡形成。②
Levi
的“胃泌素相关学说”
。
Hp
周围的氨云会导致胃
窦部
pH
值升高，反馈性增加胃泌素分泌，进而促进胃 酸分泌。③十二指肠胃上
皮化生学说。
Hp
多定植于十二指肠的胃化生上皮，引起黏 膜损伤，同时其释放
的毒素激发免疫反应，
诱导炎症产生，
随之导致溃疡发生。
这三种假说并不完全
独立，相互之间也有一定的联系。


3.
胃黏膜屏障损伤正常情况下，各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均
不能损伤胃黏膜，
之 所以会有溃疡形成，
是由于防御因素受到了破坏。
胃黏膜具
有的保护功能包括黏液分泌 、
黏膜屏障、
充足的黏膜血流等。
胃黏液与黏膜上皮
细胞分泌的碳酸氢盐构成 了黏膜保护的第一道屏障，胃黏液
-
碳酸氢盐屏障。胃
黏液由
5%
糖 蛋白，
95%
水分组成，含有电解质、肽以及脂类。黏蛋白多聚体相互
重叠成一层黏液 凝胶层附着在黏膜上皮表面，处于分泌和降解的动态平衡之中。
胃黏液合成分泌和黏液层厚度的变化受神 经、
体液、
内分泌激素、
局部刺激和食
物、药物等多种因素的调节。胃黏液有 机械润滑作用及拮抗
H +
逆弥散和消化
酶的消化作用。
胃黏液防止消化酶 渗透入黏膜上皮，
防止其作用于细胞内的成分
和基质。黏液能够减缓
H
+
逆弥散的速度，同时其中的
HCO3
－

可不断中和扩散
进入黏液层的
H +
，从而阻挡胃腔内
H +
对黏膜的损伤作用。充足的胃黏膜血
流量也是胃黏膜重要的防御机制之一
:
一方面为黏膜细胞带来氧气和营养物质，
是上皮细胞再生基础
;
另一方面带 走代谢废物和损伤因子，减轻对胃黏膜的损
害。
同时，
丰富的黏膜血流也是溃疡愈合的 必要条件，
充足的氧和营养物质供给，
才能维持细胞的更新速度，以保证黏膜的完整性。



三、消化性溃疡的分类

1
、无症状型溃疡

指无明显症状的消化性溃疡患者，因其他疾病作胃镜或< br>X
线钡餐检查时偶
然被发现；
或当发生出血或穿孔等并发症时，
甚至于 尸体解剖时始被发现。
这类
消化性溃疡可见于任何年龄，但以老年人尤为多见。


2
、儿童期消化性溃疡

儿童时期消化性溃疡的发生率低于成人，可分为
4
种不同的类型。

（
1
）婴儿型：婴儿型溃疡系急性溃疡，发生于新生儿和两岁以下的婴儿。发病
原因未 明。
在新生儿时期，
十二指肠溃疡较胃溃疡多见。
这种溃疡或是迅速愈合，
或 是发生穿孔或出血而迅速致死。
在新生儿时期以后至两岁以内的婴儿，
溃疡的
表现和新 生儿者无大差别，主要表现为出血、梗阻或穿孔。

（
2
）继发型：此型溃疡 的发生与一些严重的系统性疾病，如脓毒病、中枢神经
系统疾病、严重烧伤和皮质类固醇的应用有关。它 还可发生于先天性幽门狭窄、
肝脏疾病、
心脏外科手术以后，
此型溃疡在胃和十二指肠 的发生频率相等，
可见
于任何年龄和性别的儿童。

（
3
） 慢性型：此型溃疡主要发生于学龄儿童。随着年龄的增长，溃疡的表现愈
与成年人相近。但在幼儿，疼痛 比较弥散，多在脐周，与进食无关。时常出现呕
吐，
这可能是由于十二指肠较小，
容易 因水肿和痉挛而出现梗阻的缘故。
至青少
年才呈现典型的局限于上腹部的节律性疼痛。
十二指肠溃疡较胃溃疡多，
男孩较
女孩多。此型溃疡的发病与成年人溃疡病的基本原因相同。< br>
（
4
）并发于内分泌腺瘤的溃疡：此型溃疡发生于胃泌素瘤和多发性内分泌腺 瘤
病Ⅰ
型，即
Wermer
综合征。


3
、老年人消化性溃疡

胃溃疡多见，也可发生十二指肠溃疡。胃溃疡直径常 可超过
2.5cm
，且多发
生于高位胃体的后壁或小主糨。老年人消化性溃疡常表现为 无规律的中上腹痛、
呕血和（或）黑粪、消瘦，很少发生节律性痛，夜间痛及反酸。易并发大出血，常常难以控制。

幽门管溃疡

较为少见，
常伴胃酸分泌过高。
其主要表现有：
①
餐后立即出现中上腹疼痛，
其程度较为剧烈而无节律性，并 可使病人惧食，制酸药物可使腹痛缓解；②
好发
呕吐，呕吐后疼痛随即缓解。腹痛、呕吐和饮食 减少可导致体重减轻。此类消化
性溃疡内科治疗的效果较差。

球后溃疡
< br>约占消化性溃疡的
5%
，溃疡多位于十二指肠乳头的近端。球后溃疡的夜间
腹痛 和背部放射性疼痛更为多见，并发大量出血者亦多见，内科治疗效果较差。

复合性溃疡

指胃与十二指肠同时存在溃疡，多数是十二指肠的发生在先，胃溃疡在后 。
本病约占消化性溃疡的
7%
，多见于男性。其临床症状并无特异性，但幽门狭窄的发生率较高，出血的发生率高达
30%
～
50%
，出血多来自胃溃疡。 本病病情较
顽固，并发症发生率高。


4
、巨型溃疡
< br>巨型胃溃疡指
X
线胃钡餐检查测量溃疡的直径超过
2.5cm
者，并非 都属于
恶性。疼痛常不典型，往往不能为抗酸药所完全缓解。呕吐与体重减轻明显，并
可发生致 命性出血。
有时可在腹部触到纤维组织形成的硬块。
长病程的巨型胃溃
疡往往需要外科 手术治疗。

巨型十二指肠溃疡系指直径在
2cm
以上者，多数位于球部，也 可位于球后。
球部后壁溃疡的周围常有炎性团块，
且可侵入胰腺。
疼痛剧烈而顽固，< br>常放射到
背部或右上腹部。呕吐与体重减轻明显，出血、穿孔和梗阻常见，也可同时发生
出血和穿孔。有并发症的巨型十二指肠溃疡以手术治疗为主。


5
、食管溃疡

其发生也是和酸性胃液接触的结果。
溃疡多发生于食 管下段，
多为单发，
约
10%
为多发。溃疡大小自数毫米到相当大。本病多发 生于返流性食管炎和滑动性
食管裂孔疝伴有贲门食管返流的病人。
溃疡可发生在鳞状上皮，也可发生在柱状
上皮（
Barrett
上皮）
。食管溃疡还可发生于食管 胃吻合术或食管腔吻合术以后，
它是胆汁和胰腺分泌物返流的结果。

食管溃疡多发生 于
30
～
70
岁之间，约有
2/3
的病人在
50< br>岁以上。主要症状
是胸骨下段后方或高位上腹部疼痛，
常发生于进食或饮水时，
卧位时加重。
疼痛
可放射至肩胛间区、左侧胸部，或向上放射至肩部和颈部。咽下困难亦较常见 ，
它是继发性食管痉挛或纤维化导致食管狭窄的结果。其他可以出现的症状是恶
心、呕吐、嗳气 和体重减轻。主要并发症是梗阻、出血和穿孔至纵隔或上腹部。
诊断主要依靠
X
线检查 和内镜检查。


6
、难治性溃疡

是指经一般内科治疗无 效的消化性溃疡。
其诊断尚无统一标准，
包括下列情
况：
（
1
）在住院条件下；
（
2
）慢性溃疡频繁反复发作多年，且对内科治疗的反应
愈来愈差。

难治性溃疡的产生可能与下列因素有关：
（
1
）
穿透性溃疡、
幽门梗阻等并发
症存在；
（
2
）特殊部位的溃疡（如 球后、幽门管等）内科治疗效果较差；
（
3
）病
因未去除（如焦虑、紧张等精 神因素）以及饮食不节、治疗不当等；
（
4
）引起难
治性溃疡的疾病，如胃酸 高分泌状态（如胃泌素瘤、甲状旁腺功能亢进症等）
。


7
、应激性溃疡

应激性溃疡系指在严重烧伤、
颅脑外伤、
脑肿瘤、
颅内神经外科手术和其他
中枢神经系统疾病、
严重外伤和大手术、
严 重的急性或慢性内科疾病
（如脓毒病、
肺功能不全）等致成应激的情况下在胃和十二指肠产生的 急性溃疡。

严重烧伤引起的急性应激性溃疡又称为
Cushing
溃疡；颅 脑外伤、脑肿瘤或
颅内神经外科手术引起的溃疡亦称为
Cushing
溃疡。
应激性溃疡的发病率近年来
有增加的趋势。


四、抗消化性溃疡的药物的作用靶点

根据对消化性溃疡致病机制的理解，
消化性溃疡的治疗靶点可以分为两类
:
减少
侵袭因素和增强防御因素。


1.

减少侵袭因素


1
．
1
抑制胃酸分泌是一个减轻侵袭因素的重要靶点，
M
受体拮抗剂
(
呱仑西
平
)
，
H2
受体拮抗剂
(
雷尼替丁
)
，胃泌素受体拮抗剂
(
丙谷胺
)
，
H
+
、
K
+
-ATP
酶抑
制剂
(
奥美拉唑
)
，生长抑素受体激动剂都可以起 到抑制胃酸分泌的作用
［
14-16
］
。
同样胃蛋白酶抑制剂也可以 通过降低胃蛋白酶的活性减少侵袭因素对
胃黏膜的破坏。


1
．
2 Hp
作为消化性溃疡发病的一个重要诱因，也是消化性溃疡治疗 的一个重
要靶点。针对
Hp
的靶点除了传统的抗菌药物靶点
(
青霉素结合蛋白，
50S
核糖
体蛋白，
16SrRNA
，
DNA
等
) < br>外，还有微生物特有的合成代谢及酶相关的靶点，
Ⅱ
型
脂
肪
酸
合
成
途
径
，
转
硫
途
径
，
莽
草
酸
途
径
和
多
肽
脱
甲
酰
化
酶
( peptidedeformylase
，
PDF)
等。在细菌当中，脂肪酸的合成 是由一系列独立
的酶系相互配合来完成，
即Ⅱ型脂肪酸合成途径
;
而在动物 体内，
脂肪酸的合成
则是由一个具有多功能区域的酶来完成，
即Ⅰ型脂肪酸合成途径。
动物和细菌在
脂肪酸合成的重大差别和特点使脂肪酸合成途径成为了一个重要的抗菌药物潜在靶标。
莽草酸途径中的一系列代谢酶就成为新型的抗菌药物靶点。
莽草酸脱氢
酶 是催化莽草酸途径中第
4
步反应的代谢酶，将
3-
脱氢莽草酸还原为莽草酸，