神经衰弱的食疗低密度脂蛋白

2021年1月31日发(作者：吃什么能提高记忆力)

LDL
受体介导的血浆低密度脂蛋白胆固醇的内吞

范丽娟，李

仲
*
细胞通过细胞表面的低密度脂

蛋白受体
(LDL receptor, LDLR)
介导的内吞从血液

中摄取富含胆固醇的低密度脂蛋白，这是体内清

除血浆中胆固醇的最主要方式。当细胞表面的

LDLR
出现功能缺陷时，可以导致高胆固醇血症，

继而引起动脉粥样硬化、冠心病和中风等严重疾

1
血浆中的脂蛋白

在人类和其他脊椎动物的血液中，由于脂肪

包括甘油三酯、胆固醇等都不溶或微溶于水，故

其在血液中是以脂蛋白的形式运输的。脂蛋白，

顾名思义，是由脂质与蛋白质组成，它们之间是

通过疏水性相互作用而结合在一起。脂蛋白一般

都是以不溶于水的甘油三酯
(TG)
和胆固醇酯
(CE)
为核心，表面覆盖有极性的磷脂、胆固醇和少量

蛋白质，它们的亲水基团暴露在表面，故具有亲

水性
[1]
。应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为四

类：乳糜微粒
(CM)
、 极低密度脂蛋白
(VLDL)
、低病。密度脂蛋白
(LDL)
和高密度脂蛋白
(HDL)
，其中

LDL
是富含胆固醇水平最高的脂蛋白
[2]
。脂蛋白中

的蛋白质被称为载脂蛋白
(Apo)
，不同脂蛋白含不

同的载脂蛋白，如表
1
所示。


图
1

LDLR
介导的血浆中
LDL
脂蛋白内吞的模型




LDL
是一种球形颗粒的脂蛋白，其直径为

19~25 nm
，核心是
1 500
个胆固醇酯，外面由
800
个

磷脂和
500
个未酯化的胆固醇分子包裹，最外层有

一个相对分子质量为
514 000
的载脂蛋白
B-100

(Apo B-100)
[3-5]
，
LDL
是血浆中主要的胆固醇转运

脂蛋白。

在血浆中大约
70%
的
LDL
是通过低密度脂蛋

白受体
(LDLR)
介导的内吞作用进入各组织细胞所

清除，其余由清道夫受体摄取、氧化，以及由周

围组织进行非受体介导途径所摄取
[9]
。由此可见，
LDLR
介 导的
LDL
内吞途径对于调节血浆总胆固醇浓度及
胆固醇的体内平衡起关键性作用[10]
。

在血浆中
LDL
水平的升高已经被证明是冠状

动脉疾病和其他动脉粥样硬化疾病的一个普遍的危

险因素
[11-13]
。清除
LDL
主要通过肝脏的
LDLR
介导

的内吞过程，
LDL
受体的功能缺陷是引起家族性高

胆固醇血症和冠状动脉疾病最主要的原因之一。

3
低密度脂蛋白受体介导 的血浆中低密度脂蛋白胆固醇的内吞在发现
LDLR
后，
Brown
和
Goldstein
进一步提出了由
LDLR
介导的
LDL
细胞内吞的过程以及相关的机制
[10,33]
，这种由
LDLR
介导LDL
内吞
的代谢过

程称为
LDL
受体途径
(LDL receptor pathway),
该途


径依赖于
LDLR
介导的细胞膜内吞作用完成。如图

一所示，当血浆中出现
LDL
颗粒，
LDLR
可与
LDL
的
ApoB-100
结合形成
LDL-
受体复合物，出现在有

被小窝
(coated pit)
，之后深陷的有被小窝脱离质膜

形成有被小泡
(coated vesicles)
进入细胞。有被小泡

的外被很快解聚，形成的无被小泡与胞内体
(endo-
some)
融合， 从而引起
LDL
与其受体分离。
LDL
受

体回到质膜上进行下一次循环再利用，而
LDL
被

传送给溶酶体< br>(Lysosome)
，在溶酶体中
LDL
上的蛋

白质被降解，胆固醇酯被水解成游离胆固醇和脂

肪酸，游离胆固醇被释放进入胞浆，用于细胞膜

的装配或进入其他代谢途径
[10]
。在此过程如果配

体异常或受体异常，就会引起血浆胆固醇水平异

常，从而引起动脉粥样硬化等心血管疾病。

4
低密度脂蛋白受体转录水平 的表达调控
LDLR
广泛分布于肝脏和其
它组织，
它的主要功能是摄入血浆胆 固醇，
调节血浆和组织内胆固醇
水平的动态平衡。
对于
LDLR
表达 的调控，
目前已经在分子水平开展
了大量研究工作。
LDLR
的表达可以受到 固醇调节元件结合蛋白
(sterol regulatory


element binding protein
，
SREBPs)
的转录调控。

有研究表明甲状腺激素也可以通过调节

SREBP-2
信号通路升高
LDLR
的表达水平从而降低

血浆中
LDL
的水平
[40-42]
,
对冠状动脉疾病的防治有

积极作用。此外，研究发现
LDLR
的表达水平还受

氧化型
LDL(oxidant-LDL, ox-LDL)
的负调控，导致

LDL
在血液中水平明显升高，引起
LDL
在血管壁

的堆积，促进冠状动脉疾病的发生
[43,44]
。

他汀类药物，即
HMGCoA
还原酶抑制剂，通

过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶
HMGCoA
还原酶活性，减少胞内胆固醇合成，从而抑制了

SREBP
活性，增加了细胞表面
LDLR
的表达量，促

进血浆
LDL
内吞进入细胞，释放的胆固醇用于各

种代谢需求。最终胞内胆固醇量处于正常水平，

而血浆胆固醇水平得以降低
[45]
。高低密度脂蛋白胆固醇血症与症状性颅内外动脉粥样


硬化的相关性研究

动脉粥样硬化作为发生在动脉内皮的慢性炎性反应，
LD L
，尤其
是
Ox- LDL
在内皮下的沉积发挥着至关重要的作用。
Ox-LDL
被巨噬

细胞等炎性细胞吞噬，形成泡沫细胞，进一步释放炎性因

子，
损伤动脉内皮 细胞，
并进一步促进炎性细胞的聚集，
启动
AS
过程
LDL
持续沉积和泡沫细胞持续聚集，使动脉内皮增厚或形成斑块，甚至斑块
破裂、斑块内出血等，最终发生血 管阻塞事件。而
HDL
具有抑制
LDL
过氧化的作用，显著减少机体
Ox-LDL
水平，从而发挥抗
AS
作用。此
外，目前对于
HDL< br>的抗动脉粥样硬化机制有了更深入的研究，其中包
括
:
逆向转运胆固醇、抗氧化 作用、抑制内皮细胞凋亡、抑制血管内皮
细胞的炎症反应、
促进损伤后血管内皮细胞的增生和迁 移等多种机制发
挥直接的抗
AS
作用，此外，
HDL
还能通过促进胰 腺

β
细胞胰岛素分
泌、抑制

β
细胞凋亡，促进 肌细胞和脂肪细胞葡萄糖代谢等作用调节
机体血糖水平，而间接发挥对血管的保护作用

[16]
低密度脂蛋白颗粒大小及
sd- LDL
浓度比与冠
脉病变

程度的相关性研究

流行病学研究发现
LDL
是动脉粥样硬化致病的主要危险因

素[1]
，传统的危险因素年龄、性别、高血压，糖尿病、血脂异常、吸烟，
肥胖、
家族史等只能预测
50%
冠心病进展的危险性。
在临床上可见许
多患者尽管血 浆胆固醇水平在正常范围但其仍发生急性心梗，
还有许
多患者尽管应用他汀类药物使胆固醇降到 正常范围但其仍发病，
因此
用总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平来评估这些患者的危险性就< br>显得有所欠缺。是否这些患者低密度脂蛋白胆。
LDL
颗粒大于
265?
称为
A
型即大而轻的
LDL
，
颗粒小于
265?
称为
B
型即小而密的
LDL
（
sd-LDL
）
。所 以研究低密度脂蛋白的亚组分与冠心病的关系尤为重
要，
尤其是研究低密度脂蛋白水平正常的冠 心病患者的低密度脂蛋白
的颗粒大小及亚型的改变意义更为重要。期待
sd- LDL
成为预测冠心
病的一个新指标。

LDL
是一组由大小、密度、
化学组成不同的颗粒组成，
具有异质
性。
目前研究认为，
LDL
是冠心病最重要的致病危险因素之一，
在冠
心病的发生发展过程中起着重要的作 用。
但是在临床约有
50%
的冠心
病患者
LDL
水平在正常 范围，
而有些冠心病患者即使
LDL-C
达到目
标值，其仍有心血管事件的发 生，因此，我们不应仅关注
LDL-C
水
平，而且更应关注
LDL
的 理化性质。

本研究结果显示冠心病患者其低密度脂蛋

白颗粒较小，
B
型比例及
sd- LDL
所占百分比高与正常对照组，
logistic
回归分析

显示，
sd- LDL
与冠心病密切相关，这与文献报道一致。
Kwon
等