肝气郁结生物技术药物给药系统研究进展

2021年1月31日发(作者：激光祛斑疼吗)

生物技术药物给药系统研究进展

生物技术药物是指采用
D NA
重组技术或单克隆抗体技术或其他生物
新技术研制的蛋白质、抗体或核酸类药物。自
1982
年世界第一个基
因工程药物——人胰岛素在美国面世以来，迄今已有
40< br>余种生物技
术药物在世界各国上市；正在研究的蛋白质、多肽类药物近千种。
目前，美、 英、日、韩等国正研究利用转基因动物（羊、猪、鼠、
猴、蚕等）代替制药厂生产人血红蛋白、脱氨酶、 抗胰蛋白酶、血
液因子
IX
等；美、韩、荷兰等国正研究利用转基因植物（西红柿、< br>烟草、马铃薯等）代替制药厂生产人胰岛素、白介素－
2
、人血红蛋
白、人血清 蛋白、抗艾滋病药物等。此类药物最大特点是：（
1
）结
构复杂，理化性质不稳定，口 服给药易受胃肠道
pH
、菌群及酶系统
破坏，稳定性差；（
2
）分子 量大，生物膜穿透性差，吸收困难，生
物利用度低；（
3
）药理活性高；（
4
）生物半衰期短，体内清除率
高。如普通胰岛素（
INS
）
t1/2
为
9
～
10min
，皮下注射给药，每天
需
3～
4
次。因此，生物技术药物给药存在诸多困难和不便。


针对生物技术药物生物半衰期短的问题，通过对其分子进行化学修
饰，可改变其体内清除速率或药物释放 速度，达到延长其生物半衰
期的目的。目前，聚乙二醇（
PEG
）修饰最有希望。PEG
与蛋白质连
接，分子变大而不易被肾小球滤过，或由于蛋白质与代谢和排泄所
必需的细胞受体的相互作用受到空间位阻等机制，使药物的
t1/2
延

长 。如将腺苷酸脱氨酶（
ADA
）采用
PEG
修饰，形成
PEG
－
ADA
，用于
治疗
ADA
缺乏而引起的免疫缺损综合征患者，在 美国已获
FDA
批准。
研究和开发新型给药系统也是解决生物技术药物生物利用度、稳 定
性等诸多问题的重要途径。在此，对生物技术药物给药系统研究所
取得的进展，综述如下。< br>

1
注射途径新型给药系统


1.1
胰岛素纳米囊（
INS-NC
）缓释给药系统


胰岛素为胰岛素依赖性糖尿病患者的首选药物，皮下注射的
t1/2
为
9～
10min
，需频繁给药。尹宗宁等以氰基丙烯酸丁酯为单体经乳化
聚合法制成 注射用胰岛素纳米囊（
INS
－
NC
）缓释给药系统，使胰岛
素在体 内缓慢释放达到长效目的。
Damage
等报道，载有胰岛素的生
物降解聚异丁基氰丙 烯酸酯（
PICA
）纳米囊，经皮下注射降血糖作
用可维持
24h
。


1.2
醋酸亮丙瑞林聚丙交酯－乙交酯（
PLGA
）控释微球


醋酸亮丙瑞林临床用于治疗前列腺癌，普通注射液需每天注射给药。
Ogawa等于
1988
年采用生物降解型高分子材料
PLGA
，与醋酸亮丙瑞林制成控释微球，粒径为
5
～
100
μ
m
，平均粒径为
20
μ
m
，含药量为
10%
，供肌内注射，可控制释放达< br>30d
之久，是首个获
FDA
批准的蛋
白质类药物微球制剂。


1.3
脉冲式控释给药系统


肝炎、破伤风、白喉等 疾病的预防药物（疫苗或类毒素）均为抗原
蛋白，其中乙肝疫苗已用生物技术研制成功。使用这些疫苗全 程免
疫至少需进行三次接种。由于种种原因，全球不能完成全程免疫接
种而发生辍种率达
70%
，
WHO
疫苗发展规划主要目标之一就是研制脉
冲式给药系统。Aguado
于
1993
年采用
PLGA
与破伤风类毒素制成 脉
冲式控释微球给药系统，一次注射，可在
l
～
14d
、
1
～
2
月与
9
～
12
月内分三次脉冲释放，达到全程 免疫目的。


1.4
无针头注射剂


无针头粉末注射剂也称粉末喷射剂（
powder jet
）和无针头药液注
射剂，是一种新型的气动力注射给药系统。英国粉末喷射制药公司
（
Powder Jet P harmaceuticals
）近年正在开发两种类型的粉末喷
射给药系统：皮肤粉末喷射剂 （
dermal powder jet
）和口腔粘膜粉
末喷射剂（
oral powder jet
）。粉末喷射给药系统释药原理和剂型
特点是采用手持喷射器具，利用氦 气喷射将经皮释药的药物粉末瞬
时加速至
750m/s
，经皮进入体内。注射部位疼痛 与注射体积有关，
若体积足够小则用药时基本无痛感。据预测目前所有上市药品中有
10%的药物适用于粉末喷射给药，蛋白质、多肽和基因工程药物尤为
适用。与其他给药途径相比，粉末喷 射剂中的蛋白质、多肽类药物
更为稳定，且可提高生物利用度。最近该公司正与
Kymed< br>公司合作
开发可重复使用的多剂量“填充式”无针头注射器。在蛋白质、多
肽类药物方面 ，已在降钙素和胰岛素两个药物的临床前研究中获得
成功。英国韦斯顿医学公司（
Wensto n Medical
）和生物喷射公司
（
Bioject
）研制的无针头药液 注射剂即将上市。


2
非注射途径新型给药系统


非注射途径新型给药系统的研究，有益于提高患者的顺从性及开拓
药物新用途和市场，具有巨大 的经济、社会效益和技术价值。


2.1
口服给药系统


蛋白质和多肽类药物口服给药主要存在
4
个问题：（
1
） 在胃内易被
酸催化降解；（
2
）易被胃肠道内酶水解；（
3
）胃肠道 粘膜的穿透
性差；（
4
）肝脏的首过效应。将某些酶抑制剂和吸收促进剂与肽类
药物共用，在一定程度上可促进药物的吸收。胰岛素口服给药是人
们关注的热点，目前主要研究成果有 ：


2.1.1
胰岛素微乳（
W/O
微乳或
W /O/W
复乳）


动物降糖试验及用于人的临床研究取得较满意效果，已有多项专利
及有关报道。


2.1.2
胰岛素
PICA
纳米囊


Damge
等于
1988
年将胰岛素制成
PICA
纳米囊 缓释给药系统，平均
粒径为
220nm
，
包封率达
54.9%
，
糖尿病大鼠灌胃
2d
，
血糖降低
50%
～
60 %
，持续
20d
。实验还证明：该生物降解纳米囊可防止胰岛素被胃
肠酶水解 ，促进胰岛素穿过肠上皮细胞，主要吸收部位在回肠。近
年来，
Lowe
及张强等亦进 行了有关研究，目前主要集中在药效与毒
理学方面的研究。


2.1.3
胰岛素偶氮聚合物包衣给药系统


Saffran< br>等将胰岛素用蔗糖稀释制成微丸，
再用偶氮聚合物包衣，
可
保护胰岛素不受胃肠 酸解与酶解，到达大肠后受内生菌群作用包衣
分解，药物释放，在结肠被吸收，此法亦适用于肽类药物后 叶加压
素。


此外，胰岛素肠溶软胶囊、胰岛素微球、胰岛素脂质体的研究亦取
得进展。


2.2
经皮离子导入给药系统


经皮离子导入给药系统是利用外 加电场将药物离子或带电荷的蛋白
质及多肽类药物由电极定位导入皮肤或粘膜，进入组织或血液循环的一种给药方法。该法较好地克服了蛋白质和多肽类药物分子带电、
亲水性强、分子量大等不利于透 皮吸收的缺点。目前研究并取得进
展的蛋白质和多肽类药物有：人胰岛素（
DNA
重组 ）、人生长激素、
凝血因子
VIII
C
、干扰素
α
-2a
、干扰素
α
-2b
、生长激素和组织纤
维蛋白溶酶原激活剂等。此外 ，电穿孔法、超声波法、激光皮肤导
入法等经皮给药系统研究亦取得进展。


2.3
鼻腔给药系统


鼻腔粘膜中小动脉、小静脉和毛细淋巴管 分布丰富，鼻腔粘膜穿透
性较高而酶相对较少，对蛋白质类药物分解作用低于胃肠粘膜，有