达喜铝碳酸镁片治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展

2021年1月31日发(作者：颈椎病治疗仪)
治疗
AD
药物中抑制
AchE
活性成分的研究进展

摘要
：本文将对当前治疗老年痴呆症（
AD
）的主流方法进行简要介绍，并重点阐述 治
疗
AD
药物中所含有的抑制乙酰胆碱酯酶（
AchE
）的活性成分 及其构效关系。随着中药
制剂工业的发展，越来越多的中草药被发现含有治疗
AD
的有 效成分，本文也将对本类
中药中所含的有效成分进行分析
[1]
。

关键词
：老年痴呆症（
AD
）；
AchEI
；

中药；

构效关系
21
世纪是人类生命科学发生重大革命及进展的时代，
人类期望在
21
世 纪中对一些
重大疾病有所突破。
由于人口急剧增加，
人类面临的一个巨大挑战是老年痴 呆症的发
病及治疗问题。老年痴呆症（
AD
）亦称阿尔茨海默病，指的是一种持续性高 级神经功
能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、辨
认 等方面的障碍，常发生于
50
岁以上的老年人。目前全世界患病人数已超过
1800< br>万。
我国患病人数约有
500
万，是世界上患病人数最多的国家；而在美国，< br>AD
继心、脑血
管疾病、癌症之后，居成人死因的第四位，因此被称为“
2l< br>世纪病”。

目前世界上对
AD
有效的治疗手段有：
1
、基因疗法：在进一步明确遗传因素、发
病机理的基础上，
可使用基因疗法导入正常基因或用 不同神经生长因子基因来治疗病
变；
2
、针灸疗法：可分为体针、穴位注射以及针药并 用三种方式；
3
、药物疗法：药
物设计的作用点是对抗脑代谢异常的环节和损伤脑细胞 的因素。
正在使用及试验的药
物有：胆碱酯酶抑制剂、防止神经纤维微管蛋白缠结药物、抗β
淀粉样蛋白沉积药、
抗氧化剂、非甾体类抗炎制剂、激素替代疗法、蛋白水解酶抑制剂等
[2]
。作为
AD
治
疗的一线药物，目前临床上使用的胆碱酯酶抑制 剂主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂
（
AchEI
）。其通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻止 内源性胆碱的降解，从而延长乙
酰胆碱对大脑中胆碱受体的作用，
增强胆碱能神经递质的作用，
从而提高
AD
患者的胆
碱神经功能。所以对
AchEI
及其 机理的研究成为抗
AD
药物研究中最活跃的领域。目前
已经上市的胆碱酯酶抑制剂有< br>5
种，
分别是他克林
(Tarcfine)
、
多奈哌齐
(Donepezil)
、
利伐司替明
(Rivastigmine)
、< br>加兰他敏
(Galanthamine)
和石杉碱甲
(HuperzineA)
[3]
。

研究证明，中草药中含有治疗
AD
的有效成分。 因此中医药治疗
AD
有巨大的潜力，
应当总结和发掘重要有效成分，建立统一的疗效观 察指标和定量疗效评定的药物模
型，在攻克老年痴呆病的进程中为人类提供新的希望。

1
各类
AchEI
的构效关系

1.1
第一代和第二代
AchEI
1.1.1
他克林
(Tarcfine)
：

第一代抗胆碱 酯酶抑制剂，具有中枢可逆性。本品作用
时间较长，脂溶性高，易透过血脑屏障，可抑制血浆及组织中的
AchE
，直接作用与胆碱能毒蕈碱型
M
受体及烟碱型
N< br>受
体，通过
M1
受体促进
Ach
释放，他还有阻断钾离子通道 ，抑
例最多，疗效最肯定的一个
[4]
。

但是本药物的毒副作用，
尤其是肝毒性非常明显。
因此可通过一系列的改造得到
优良的药物。

（
1
）苯环改造：

A
环一般由芳杂环改造，常见的是噻吩 环、吡唑环、吡啶环、氢化呋喃环、
-D
恶
嗪环等。











A
N
N
B
C
NH
2
NH
2
N
制单胺氧 化酶活性和组织单胺类神经递质摄取的作用该药是所有
ChE
抑制剂中治疗病
NH2
NH
2
O
A
B
N
C
O
HN
N
A
B
N
C
NH
2
S
A
B
C
NH
2
A
B
N
NH
2
OA
B
N
C
N
C
（
2
）环己烷改造：< br>

即
C
环的改造，
缩环与扩环或者在环系上连有取代基或< br>C
环稠和等。
他克林的脂肪
环改造中以卜羟基他克林
(
维那克 林
)
为基础，
它比他克林抗乙酰胆碱的作用更强，
而
副作用较小。此 外还有卤代物，如由氟、氯、溴等取代的化合物。



NH
2
A
B
N
C






A
NH
2
NH
2
B
N
C
A
B
C
NH
2
N
A
B
NC
（
3
）侧链氨基改造：

在氨基上引入烷基、苄基、芳基、氯 乙酰基、环丁基等。其次是“他克林的二联
体”
，
在改造的过程中人们认识到他克林侧 链氨基用支链或脂肪作为桥联基时对于改
进他克林毒性的重要性。
这种改造是根据碳链的延长或 缩短起决定作用。
从中找到疗
效高、毒副作用小的化合物。




1.1.2
多奈哌齐（
Donepezil
）
：

第二代抗胆碱酯酶抑制剂，同样具有
中枢可逆性，是目前已经上市的
5
个AchE
抑制剂中唯一能同时作用于
AchE
外周和
中心催化位点的抑制 剂。多奈哌齐对中枢
神经元乙酰胆碱酯酶有特异性，通过可逆性抑制
AchE
引起的乙 酰胆碱水解而增加
AchE
的浓度，因而增强了胆碱作用，从而发挥其治疗作用。
< br>与第
1
代治疗
AD
的药物他克林相比，多奈哌齐对中枢胆碱酯酶有更高 的选择性
和专属性，
改善了轻度至重度病人的认知能力和临床综合功能，
不良反应少，
是一种
良好耐受的药物
[5]
。

在原药的基础上，
科学家通过各种方式对其进行结构的改造了，
得到了一系列药
效更佳，毒副作用更少的药品。

（
1
）引入卤素原子：

在多奈哌齐的
2
位引入氟原子或氯原子，得到的化合物
1-15a
，
1-15b
抑制
AChE
活
性比多奈哌齐更高。





（
2
）利用生物电子等排原理改造：

利用生物电子等排原理，用苯 并异嚼唑取代茚酮环，得到化合物
1-16a
，其体外
抑酶活性比多奈哌齐强
2.9
倍。
但是它在体内容易代谢失活。
该小组对它进一步改造，
得到化合物
1-16b
，它对
AChE
具有更高的活性和选择性，从而使它具有了较好的 治疗
指数。





（
3
）通过连接链将不同化合物结合：

将
N-
苄 基哌啶或
N-
苄基吡咯烷和嘌呤通过一定的连接链进行骈合，合成得到了
化合物
1-17
到
1-19
，它们显示了中等的
AchE
抑制活性。构效 关系结果显示，
8-
取
代的化合物比
7-
取代的化合物活性高一个数 量级；在连接链上插入氧原子有利于提
高苄基哌啶衍生物的活性；在苄基片断的间位引入任何的取代基均 不能提高抑酶活
性。

1.1.3
加兰他敏
(Galanthamine)
：

第 二代抗胆碱酯酶抑制剂，
从石蒜科植物中提
取得到，
具有中枢可逆性。
研究表 明它对烟碱样乙
酰胆碱受体具有变构激活效应，
除了胆碱能神经传
导外，还可以激活< br>MARK
、
PI3K
等细胞信号转导通
路，
发挥抗炎功效；< br>另外对谷氨酸，
去甲肾上腺素等于记忆和情绪有关的神经递质的
释放也有促进作用。最新研究报名它还可以对抗由过氧化氢所致的氧化损伤，
从而起
到保护神经的作用
[6]
。