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脑供血不足吃啥药多廿烷醇及阿托伐他汀在治疗Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的有效性及耐受性比较

作者:陕西保健网
来源:http://www.xapfxb.com/yuer
更新日期:2021-01-30 16:19

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2021年1月30日发(作者:男生殖器)
多廿烷醇与阿托伐他汀在治疗Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的有效性和耐受性比较

Gladys Casta?o
1
, Rosa Más,
2
Lilia Fernández
2
,J. lllnait
2
, Meylin Mesa
1
, Estrella ALvare
2
,Magnolia
Lezcay
1

1


古巴
Havana
内外科研究中心

2


古巴
Havana
国家科技研究中心天然产物中心

摘要

背景
:高胆固醇血症是引起冠心病(
CHD
)的一种风险性因素,临床研究表 明降低血清中总
胆固醇(
TC
)水平,尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平(
LD L-C

,可降低冠状动脉疾病的发病
率和死亡率,而血清中的高密度脂蛋白
-
胆固醇(
HDL-C
)可预防冠心病的发生。多廿烷醇是
从甘蔗蜡中纯化而 得一种降胆固醇药物,临床剂量范围是
5-20
毫克
/
天。阿托伐他汀是一种
HMG-CoA
还原酶抑制剂,与已上市的他汀类药物相比,在其剂量范围内(
10- 80
毫克
/
天)
有显著的降脂作用。

目的:
本研 究用于比较多廿烷醇与阿托伐他汀在治疗Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的有效性和
耐受性。
患者和方法:
这是一项在Ⅱ型高胆固醇血症老年患者(
60-80
岁)进行的随机 单盲平行分组
研究。
75
名患者经过为期
4
周的低胆固醇饮食后随机 性服用多廿烷醇或阿托伐他汀
10
毫克
片剂,一日一次,晚饭后服用,为期
8
周。治疗开始后,患者分别在第
4
周和第
8
周进行中
期和最 后检查。

结果:
在第
4

P<0.0001
)和 第
8

P<0.0001
)周,与基线相比,多廿烷醇
10
毫克
/
天可分别
显著降低血清低密度脂蛋白
-
胆固醇水平
1 7.5%

23.1%
,而阿托伐他汀降低的数值为
28.4%
和< br>29.8%

研究完成后,
多廿烷醇显著

P<0.0001

降低血清总胆固醇

16.4%


LDL-C /HDL-C
比值(
25.5%


TC/HDL-C
比值 (
19.3%
)和甘油三酯水平(
P<0.001


15 .4%

。阿托伐他汀
显著

P<0.0001

降低血清总胆固醇

22.6%


LDL-C/HDL-C

26.2%


TC/HDL-C
比值

19 .8%

和甘油三酯水平(
15.5%

。阿托伐他汀与多廿烷醇相 比在降低低密度脂蛋白
-
胆固醇和总胆
固醇方面效果更好,
在降低动脉粥样硬 化比值和甘油三酯水平方面相似。
多廿烷醇而非阿托
伐他汀可显著

P<0. 05

增加血清中
HDL-C
水平
5.3%
。两种药物治疗 耐受性均良好。研究结
束后,阿托伐他汀可轻度但不显著地(
P<0.05
)升高肌酸 磷酸激酶(
CPK
)和肌酐,而多廿
烷醇可显著降低
AST
和血糖(
P<0.01
)和
CPK

P<0.05
)水平。但个体数 值仍在正常限度之
内。
3
名阿托伐他汀组患者而多廿烷醇组患者由于不良反应而退出研 究:肌肉痉挛(
1
名)

胃炎(
1
名)以及不可控的高血压 ,腹痛和肌痛(
1
名)
。总之,在研究中
0
名多廿烷醇组患
者和
7
名阿托伐他汀患者报告了总共
9
中轻度或中度的不良反应(
P <0.01



结论:
本研究表明多廿烷醇(
10
毫克
/
天)服用
8
周后与阿托伐他汀(
10
毫克
/
天)相比,
对Ⅱ型高胆固醇血症老年患者的血清低密度脂蛋白
-
胆固醇和总 胆固醇水平的降低效果较
差。
两种药物均表现出相似的降动脉硬化比率和血清中甘油三酯水平的 作用,
但与阿托伐他
汀不同的是,多廿烷醇可显著增加血清中的高密度脂蛋白
-
胆固醇水平。根据患者退出研究
的分析以及不良反应的发生频率,
多廿烷醇比阿托伐他汀具更 好的耐受性。
不过,
需在更大
样本数中并调整剂量来进一步研究得到目标脂质水平以得 出更广泛的结论。


高胆固醇血症是引起冠心病(
CHD
)的一种 风险性因素
[1-3]
。临床研究表明降低血清中
总胆固醇(
TC
) 水平,尤其是低密度脂蛋白胆固醇水平(
LDL-C

,可降低冠状动脉疾病的发病率和死亡率
[2-8]


美国国家胆固醇教育规划

National Cholesterol Education Program, NCEP

阶段Ⅰ降胆固
醇饮食(主要是高 危人群的血清低密度脂蛋白
-
胆固醇降至特定目标以下)是治疗高胆固醇
血症的基础< br>[9-11]

然而,
伴有多重风险因素和
/
或处于二级预防 阶段的患者,
单靠饮食不足以
达到期望目标,而且对这些患者有更严格的要求,因此,这些患者 需要服用降胆固醇药物。

对高胆固醇血症老年患者进行治疗的重要性存有争议,
因为 在老年患者中高血清低密度
脂蛋白
-
胆固醇和总胆固醇水平已不能作为相关冠状动脉疾 病风险的预测因子,而且老年患
者易产生药物相关的不良反应
[12-14]
。但是血 清低密度脂蛋白
-
胆固醇和总胆固醇水平升高仍
然是老年患者绝对风险以及新冠状动脉 疾病在此人群中发生的有效预测因子
[10]
。近期高胆
固醇血症治疗的指南已将老年 患者作为特定的目标人群
[10,11]

生活方式变化是一级预防阶段
老年 患者的首选治疗方法,
而对需要二级预防或一级预防高风险患者建议使用将
LDL-C
药物
[10,11]


在众多降低密度脂蛋白
-
胆固醇药物中,
HMG-CoA
还原酶抑制 剂(他汀类药物)被公认
为是治疗整个成年人群的一线药物
[15]
。阿托伐他汀在其 剂量范围内,即
10-80
毫克
/
天,与
所有市场上的他汀类药物( 辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀以及西立伐他汀)相
比,可显著降低血清中低密度脂蛋白-
胆固醇水平
[15-20]
。阿托伐他汀总体上耐受性良好且对
数与药 物相关的不良反应式轻微和暂时的,
胃肠道症状最为常见。
而且,
与其他他汀类药物< br>一样,已报道称可一直升高血清中的转氨酶和肌酸磷酸激酶(
CPK

[15, 17]
。因而阿托伐他汀
近年来广泛用作较好的参照物与其他降脂药物进行比较。

多廿烷醇是从甘蔗蜡(
Sacharum officinarum
)中纯化而得的高 碳脂肪伯醇混合物
[21,22]


已证明对Ⅱ型高胆固醇血症患者
[23-32]
以及
2
型糖尿病而产生的血脂异常
[33,34]
降胆固醇效
果。多廿烷醇在乙酸盐的消耗和甲羟戊酸形成阶段抑制胆固醇的生物合成
[35]< br>并间接调节
HMG-CoA
还原酶的活性
[37]
。多廿烷醇也可提高 低密度脂蛋白受体依赖过程
[35,36]
。临床试验
[23-34]
和上市 后监测研究
[38,39]
表明多廿烷醇具良好的安全性和耐受性。

在Ⅱ型 高胆固醇血症老年患者(
60-80
岁)中进行的早期临床研究表明多廿烷醇对该人
群 不仅有效而且安全性和耐受性较好
[29-32]

也有数据表明阿托伐他汀治疗老年 患者良好的有
效性和耐受性
[15]


尽管多廿烷醇已与多种他汀 类药物进行了比较性试验研究,
但与阿托伐他汀的比较尚未
报道,
这一点支持了本研究 进行的合理性。
考虑到这些背景,
我们进行本研究来比较在搞胆
固醇血症老年患者中多 廿烷醇和阿托伐他汀的有效性和耐受性。
由于老年患者易于产生药物
相关的不良反应,本研究中 阿托伐他汀选择了初始剂量(
10
毫克
/
天)
,多廿烷醇以相同剂< br>量(
10
毫克
/
天)来比较两种药物对同一人群的作用。

患者和方法

设计





这项随机单盲平行分组的比较性实验在内外科研究中心进行并在
Veterans'House
of
Plaza
Zone

Havana
,古巴)进行 患者招募。内外科研究中心的独立伦理委员会批准了本研
究方案以及书面同意书样本。

招募后(第
1
次访问)
,患者进行为期
4
周的基础期,在此期间终 止所有的降脂质治疗
并进行美国国家胆固醇教育规划阶段Ⅰ的降胆固醇饮食
[9,10]
,该饮食的日胆固醇摄入量
<300
毫克
/
天,此外,保持期望体重的总日 均卡路里需为总脂肪(饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸
和单不饱和脂肪酸)的
8-10%
,≥
55%
的碳水化合物和进
15%
的蛋白质。经过本仅包括饮食
调 节的基础期,在
15
天内连续进行脂质的测定,即样品每周测定一次。用于第二次测定样
本采集后,
取一定量进行实验室安全性测试。
一周以后(第
2
次访问)合格 的病人随机性地
在单盲条件下服用多廿烷醇(
10
毫克)或阿托伐他汀(
10
毫克)片剂,研究用药用固定的
随机方法以达到随机性,每段长度为
10
,分 配比为
1:1


本研究采用多廿烷醇
10
毫克片剂(古巴
Havana

SA

Dalmer
实验室)和阿托伐他汀
10
毫克片剂(
Cardyl
,辉瑞,
SA

Ma drid



指导患者每天用药一次,饭后服用,为期
8
周。经过
4
周的治疗后,进行中期检查(第
3
次访问)和在第
8周进行最后检查(第
4
次访问)


患者

年 龄在
60-80
岁且Ⅱ型高端固醇血症包含男性和女性的门诊老年患者参与该研究,
所 有
的患者需提供书面知情同意书之后参与本试验,入选标准为血清低密度脂蛋白
-
胆固 醇≥
3.4
毫摩尔
/
升以及总胆固醇水平≥
5.2
毫摩尔< br>/
升。
甘油三酯水平限定为<
4.52
毫摩尔
/
升以 便用
Friedewald
等式对低密度脂蛋白
-
胆固醇水平
[40 ]


具活跃肾病或肝病、已确诊的肿瘤疾病、严重高血压(收缩压≥
120
毫米汞柱)
、不可
控的糖尿病(血糖>
7.5
毫摩尔
/升)患者退出研究,研究前三个月产生不稳定心绞痛、心肌
梗塞、中风、
短暂性脑缺血发作 (俗称

小中风


以及冠状动脉手术的患者也排除。

评价

招募后进行全面的用药史身体检查,
在第
1
次和第< br>4
次访问时进行身体检查和实验室检
查;
在第
3
次和第
4
次访问时询问患者不良反应情况并通过使用片剂数和访问患者来进行研
究用药的顺应性评估 。

实验室分析

所有血液样本在禁食
12
小时候于早上< br>8:00

8:30
间空腹采集,
取一定量进行实验室分
析。 血清总胆固醇以及甘油三酯水平用
Bóerhinger Mannheim (Mannheim,德国
)
试剂盒以
酶比色法进行测定。高密度脂蛋白
-
胆固醇(
HDL-C
)水平根据
β
-
脂蛋白沉淀后去上清液中
的胆固 醇含量来测定
[41]
,低密度脂蛋白
-
胆固醇用
Friedewa ld
等式计算而得
[40]


实验室耐受性测试包括包括血糖、< br>肌酐、
天门冬氨酸转氨酶

AST

和谷丙转氨酶

ALT

水平并用以
Bóerhinger
Mannheim < br>(
德国
)
试剂盒酶比色法为依据的常规实验室测试方法进
行测定。所有的测试在古巴
Havana
的内外科研究中心实验室的
Hitachi705
自动分析器
(东
京,日本)上进行。

同时在整个研究中进行系统性 质量控制而得到方法的精密度和准确性,
精密度通过进行
重现性(
r

(日内变异)
,重现性(
R

(日间变异)来进行评价;准确性通过与标准 参照物
的每个参数进行比较而得。并考虑用
Friedewald
等式计算主要有效性 变量(
LDL-C

,等式
中脂质参数的测定质量是主要质量控制目标。变异 系数如下:总胆固醇
r=2.6

R=3.6
;甘
油三酯:
r=3.8

R=4.0
;高密度脂蛋白
-
胆固醇:
r=3 .0

R=3.6
。与标准参照物比较后差异
为总胆固醇
<4%,甘油三酯
<5%
。整个研究的分析误差恒定。

有效性分析

低密度脂蛋白
-
胆固醇是主要有效性变量。若与基线相比低密度脂蛋白
-胆固醇下降至少
15%
则认为治疗有效
[42]
。其他脂质的变化视为次 要有效性变量。

耐受性

身体检查、
实验室测试以及报告的不良反 应用于分析药物的安全性和耐受性。
不良反应
预先定义为
“严重”

即致命或者致残而导致或延迟住院时间;
不良反应预先定义为
“中度”
即根据医生诊断 需要将研究中止并对不良反应进行特定的治疗;
最后不需要将研究中止或治
疗的不良反应即为“ 轻度”


根据不良反应与研究用药可能存在的关系,
不良反应与药物相关性 也分为不可能、
未知、
可能或很可能。
由于这是与药物相关的分类,
需要中止 研究药物后再次给药,
但这个概念不
适于在研究过程中发生不良反应而,治疗终止预先定义为退 出研究。

统计学分析

根据意向治疗方法对数据进行分析,意味着退出研究的患者也包括在所有的分析内。

预计阿托伐他汀
10
毫克的主要有效性变量与多廿烷醇相比,将显著降低血清低密度脂
蛋白
-
胆固醇
25%
,因此以及基于
80%
的检验能力和< br>5%
的显著性水平,样本大小为
60
名患
者是足够的。允许退出率为< br>10%
,需招募
66
名患者,接近
70
名。

连续性变量的组内比较用成对样本
Wilconxon
检验,组间比较用曼
-
惠特尼
U
检验,分
类变量比较用
Fisher
检验。所有的检验均 为双侧,
α
=0.05
来预测统计的显著性,所有的
统计学检验用统计程序包 进行。

结果

基线特征

75
名患者中,
共有
72


96%

完成了本研究,
两组的所 有基线特征具可比性
(表
1


参与研究的患者除了有高胆固醇血症 外还伴有较高频率的冠状动脉风险因素,
主要为动脉性
高血压、冠心病的家族史以及吸烟。有一 定比例的(
>15%
)肥胖以及冠心病患者也参与了
本研究。同时服用至少一种其他药 物的频率也较高(
70%
)且两组匹配性良好。试验中常
见服用的药物为利尿剂、ACE
抑制剂、
β
受体阻滞剂以及钙拮抗剂。


1.
参与研究患者的基线特征


年龄(岁)
[
均值±标准差
]
体重指数(千克
/
平方米)
[
均值±标准差
]
性别,数量(
%


女性

男性

Ⅱ型高胆固醇血症亚型(数量
[%]





a
型高胆固醇血症


b
型或混合型高胆固醇血症

风险因素(数量
[%]




高血压



CHD
家族史



吸烟



肥胖(
BMI

30
千克
/
平方米)



CHD


糖尿病



HDL-C<0.9
毫摩尔
/




外周动脉疾病



脑血管疾病

联合用药
a
(数量
[%]


至少服用一种的患者

利尿剂

ACE
抑制剂

β
受体阻滞剂

钙通道拮抗剂

维生素

肌肉松弛剂

降血糖药物

多廿烷醇(
n=38


65
±
5
27.3
±
3.6

24

63.2


14

36.8



26

68.4


12

31.6



19

50.0


15

39.5


14

36.8


8

21.1


6

15.8


4

10.5


2

5.3


1

2.6


2

5.3



30

78.9


11

29.0


6

15.8


5

13.2


5

13.2


5

13.2


3

7.9


3

7.9


阿托伐他汀(
n=37


65
±
6
26.6
±
3.5

25

67.6


12

32.4



26

70.3


11

29.7



17

46.0


15

40.5


13

35.1


6

16.2


6

16.2


4

10.8


3

8.1


2

5.4


0

0.0



27

73.0


10

27.0


6

16.2


5

13.5


5

13.5


5

13.5


2

5.4


3

8.1


a
包括≥
5
名患者服用的药物,所有的比较均无显著性


Fisher
检验)

BMI=
体重指数;
CH D=
冠心病;
HDL-C=
高密度脂蛋白
-
胆固醇

对脂质的作用


2
表明两种药物对患者脂质的作用效果;基线时两组情况相似。

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