糖尿饮食HPV的致癌机制治疗宫颈癌

2021年1月30日发(作者：氯美扎酮片)
《医学微生物学导论》课程论文


拮抗
Bcl-2
——从
HPV
的致癌机制治疗宫颈癌




















拮抗
Bcl-2
——从
HPV
的致癌机制治疗宫颈癌



摘要

自从
1972
年
Kerr提出细胞凋亡的概念至今，人们对细胞凋亡现象进行了广泛、深入
的研究。
但是，
凋亡的分子和生化机制迄今尚未彻底明了；
而已形成的初步认识大多源于对
Bcl-2
基因家族的研究。
基于已清楚的
Bcl-2
与细胞凋亡的联系，
细胞凋亡与宫 颈癌的联系，
经过小组内以及小组间的讨论和查阅有关资料，找到了
Bcl-2
与宫颈 癌的治疗的关系。

关键词

HPV
、
Bcl-2
、宫颈癌的治疗


前言


癌症是当今世界最难攻克的顽症之一，是一个全球性公共健康问题。 卫生部公布的调查结
果显示，
2006
年我国无论是城市还是乡村，恶性肿瘤死亡率均 位居致死疾病之首，占死亡
原因的
20
％以上，且增幅最大。在我国，癌症已成为威胁 人民健康的第一杀手。其中宫颈
癌又是严重威胁女性健康的疾病之一。
因此，
研究宫颈 癌的发病机制，
找到治疗宫颈癌的有
效方法是医学研究的一项重要工作。

主体

HPV
的分类


1995
年世界 卫生组织中的国际癌症研究所正式提出高危型人乳头状瘤病毒
（
HPV
）感染是宫颈癌 发病的主要原病因。

到目前为止已经发现具有不同核苷酸序列的
HPV
共< br>200
多种，其中
85
种的
基因型已经确定。
病毒根据其组织 嗜异性的不同分为皮肤型和黏膜型。
皮肤型主
要感染手部和足部的皮肤而黏膜型主要感染泌尿生 殖道、
口腔、
喉部和呼吸道的
黏膜。
感染女性生殖道的
HPV
约有
30
种，
根据其致癌能力的大小又被分为两类：
①
HRHPV
包括
HPV16
、
18
、
31
、
33、
34
、
35
、
39
、
45
、
51
、
52
、
56
、
58
、
59
、
66
、
68
和
70
，
主要引起高级别宫颈上皮 内瘤变和宫颈浸润癌，
其中最常见的是
HPV16
和
18
型；②低危 型
HPV
，包括
HPV6
、
11
、
42
、
43
和
44
，主要引起良性的生殖道

疣和低级别宫颈上皮内瘤变
CIN
Ⅰ。
[3]
HPV
的流行病学

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤之一，
在发达国家 如北美、
欧洲的国家其发病
率远低于乳腺癌、
子宫内膜癌及卵巢癌；
而在一些 发展中国家其发病率却高居首
位。国际癌症研究生估计，全世界每年大约有
50
万新发 病例，其中
80%
的病例
发生在发展中国家。我国每年的新发病例在
13.5
万例左右，约占全世界宫颈癌
新发病例的
29.0%
。近
50
年来我国广泛开展宫颈癌筛查工作，使宫颈癌的发病
率和死亡率都明显下降；
但由于今年来人 乳头状瘤病毒
（
HPV
）
感染者急剧增多，
使得宫颈癌发病率在我国 某些地区呈明显上升趋势，且患者趋于年轻化。
[1]

流行病学


一、流行病学特点


（一）地理分布特点

不同的国家宫颈癌的发病率和死亡率有着较大的差异。
同发达国家相比，
发展中
国家宫 颈癌的发病率和死亡率均较高。世界卫生组织（
WHO
）报道，宫颈癌发病
率最高的国 家是智利（
15.4/10
万）其次是中国（
14.6/10
万）第三是委内 瑞拉
(11.2/10
万
)
；日本最低（
2.4/10
万）
。在我国宫颈癌的分布主要是在中西部地
区，
20
世纪
90
年代死亡抽样调查结果显示，宫颈癌死亡率超过
5/10
万以上者
有甘肃、陕西、湖南 、江西、新疆、内蒙古等省自治区，形成一个自北向南的高
死亡率的条形地带，并且整体呈现的分布特点 是农村高于城市，山区高于平原。
如湖北五峰县鱼关区、
陕西略阳县、
甘肃武都县、< br>江西靖安县均为全国的高发地
区，
而且这些地区的发病率和死亡率高居不下；
死 亡率较低的有北京、
上海等地。
地理分布特点反应了宫颈癌的发病率与经济发展状况密切相关，
但并非是唯一的
影响因素。
[2]
（二）人群分布特点

1
、年龄

我国的普查资料显示，在
30
岁以上的妇女中， 宫颈癌的发病率随年龄
的增加而明显升高，
44
岁～
49
岁是高发年 龄组，
之后宫颈癌发病率呈下降趋
势。但是近几年宫颈癌发病人群有年轻化的趋势。研究表明这 可能跟性因素
及
HPV
感染等有关。

2
、民族

同一地区不同民族的居民，
其宫颈癌发病率也有所不同，
发病率最高的
民族多 为本地区民族或长期移居该地区的少数民族。另外移居的居民中其宫
颈癌和环境的因素也有关，例如从高 发地区移民至低发地区的人群，其宫颈
癌发病率要低于其原籍居民。我国少数民族中，宫颈癌死亡率最高 的前三位
分别是维吾尔族（
17.27/10
万）
、蒙古族（
15. 72/10
万）和回族（
12.29/10
万）
；而苗族、藏族和彝族的发病 率较低。

3
、社会经济状况和职业

一般来说，
社会经济 状况低下的妇女的宫颈癌发病率较
高。我国宫颈癌发病率分布的特点也反应出在经济状况差的地区妇女宫 颈癌
发病率较经济状况好的地区显著升高。天津肿瘤研究所根据
20
世纪
80
年代
相关报道资料分析发现
32
～
65
岁宫颈癌职业发病率 在经济、
文化和卫生水平
较低的农业人口和从事装卸、建筑、制革、皮毛业的女工中较全市区同 龄妇
女人群的发病率高十至数十倍。
[2]
（三）时间分布特点

WHO
统计
28
个发达国家，从
1960
到
1980
年间宫颈癌的死亡率下降了
30%
。
而我国自
20
世纪
5 0
年代末期开展了宫颈癌普查防治工作以来，
全国宫颈癌
的死亡率由
20世纪
70
年代的
10.28/10
万下降到
20
世纪< br>90
年代的
5/10
万，下降了
69%
。但是今年很多国家包 括德国、挪威、英国、美国部分地区
及中国等出现一个新的现象是年轻妇女的宫颈癌发病率呈上升趋势，
这可能
与性自由程度如早年性生活、多个性伴侣等危险因素增加有关。
[2]

二、流行因素


（一）
HPV
感染

生
殖
道
HPV
感
染
与
宫
颈
病
变
及
宫
颈
癌
的
关
系
最
早
由
德
国
病
毒
学
家
zur-Hause n
提出。通过流行病学研究和病原学研究，已经明确
HPV
感染是
宫颈癌前病 变和浸润性宫颈癌发生的必要条件。
[1]
（二）性行为

初次性交年龄 过早、
多个性伴侣盒宫颈癌密切相关。
研究结果显示，
宫颈癌
妇女较对照组妇 女有更多的性伴侣，
且患病的危险性与性伴侣数成正比。
报
道表明，
有婚外性 伴侣
（
1
个或
2
个以上）
发生宫颈癌的相对危险度为
1.08
和

等研究报道
20
岁以上开始性生活的妇女患
C IN
的风险较
16
岁以前开始者降低
50%
以上；
16岁以前开始性生活的妇女宫颈癌发病率是
20
以后者的
2
倍多。一些学者 研究发现，配偶的性行为及其他行为对妇女
宫颈癌发病也有影响作用。宫颈癌配偶的性伴侣数较对照组的 性伴侣数为
多；宫颈癌患者的配偶大多有各种性病史，包括生殖器疣、淋病、生殖器疱
疹等；男 性阴茎癌患者的妻子较其对照组妇女患宫颈癌的危险性高
3~6
倍。
另外，
前 妻患宫颈癌的男性，
其仙子阿的妻子患宫颈癌的危险较对照组妇女
高约
2
倍；
包皮环切者的妻子患宫颈癌的相对危险性很低，
使用避孕套可以
降低患宫颈癌的危险性 。

（三）分娩因素

早孕、
多孕多产与宫颈癌的相关性已被证 实。
我国台湾地区
1991~1994
年的
资料显示：阴道分娩≥
4
次者与≤
1
次者相比较，前者患宫颈癌的危险性较
后者增加了
2倍。
随着分娩次数的增加，
患宫颈癌的风险亦增加。
此相关性
可能为分娩 对宫颈的创伤及妊娠对内分泌及营养的改变所致。
此外，
还发现
妊娠妇女
HP V
检出率很高，
很可能是妊娠期免疫功能低下，
促使病毒的活性
增高所致。< br>
（四）口服避孕药

关于妇女口服避孕药是否会增加宫颈癌发生目前还存 在争议。
Beral
等对
46000
名妇女
25
年的随访表 明，口服避孕药是宫颈癌发生的治病因素。
WHO
关于肿瘤与甾体类避孕药的多中心协作研究发 现，
使用避孕药的妇女患宫颈
癌的危险性增加，并且用药时间越长，危险性越大。最近资料显示 ，单纯口
服避孕药与宫颈癌之间无显著相关性，
但具有协同其他危险因素如
HPV感染
等致癌的作用。

（五）吸烟

1977
年，
Winkelstein
首次提出吸烟可能与宫颈癌发病有关的假设。
后许多
研究发现，
吸烟室宫颈癌发病的高危因素。
在吸烟者的宫颈黏膜中可以检测
到烟草中特 有的致癌成分如尼古丁、亚硝胺等。
Gram
等研究表明吸烟年限、
每日吸烟量及初始 吸烟年龄均与宫颈癌发病有关。
这不仅是由于烟草中含有
许多致癌物质，
还因为吸烟会 影响体液和细胞免疫功能，
阻碍抑癌基因起作
用，从而可能会增加感染
HPV
的机会及加强
HPV
的致癌作用。


常见病因


根据大量流行病学资料和相关研究认为与宫颈癌相关的危险因素主要
包括以下几类：第一类为生 物学因素，包括病毒、细菌、衣原体等各种微生
物的感染；第二类是行为危险因素，诸如性生活混乱、多 孕多产、口服避孕
药、吸烟、营养不良等；第三类是机体免疫因素，包括外源性和内源性免疫
抑 制剂，如药物、
HIV
感染等；第四类是遗传易感性，目前仅有少量研究表
明宫颈癌可 能存在着家族聚集现象。
[2]

一、生物学因素



人乳头状瘤病毒
（
HIV
）
是宫颈癌发生的最主要致病因子；
生殖系统感染尤其
是性传播疾病也与宫颈癌密切相关。

（一）
HPV
宫颈癌的发生是一个复杂的病理过程，
而近几年来的分子生物学研究已证实：
人
乳头状瘤病毒的持续感染时宫颈上皮内瘤样病变
(CIN)
及宫颈癌的主要致病因
子 ，
HPV
感染和宫颈癌的相关度甚至高于吸烟和肺癌的关系。在一项全世界范围
内上千 例宫颈癌的研究中发现宫颈癌患者
HPV
的感染率达到
99.7%
。

（二）单纯疱疹病毒
-2
（
HSV-2
）

是 首先被认为与宫颈癌发生有关的一种病毒。
研究表明从宫颈活检中发现
25%
患
活动性
HSV-2
病毒感染的患者，将会发生宫颈上皮内瘤样病变或浸润性宫颈癌。
其次，
实验检测表明宫颈癌患者血清中
HSV-2
抗体浓度较对照组明显升高，
并在
宫颈癌组织中分离出
HSV-2
病毒的
DNA
和
mR NA
。此外，在一项体外实验中发现，
HSV-2
可转变大田鼠的正常细胞，并使其他 大田鼠产生肿瘤。

（三）人巨细胞病毒（
HCMV
）

HCMV
同属疱疹病毒家族。用原位杂交方法在宫颈癌活检组织中测得了
HCMV-D NA
相关序列。
HCMV
具有致癌的潜在能力，患者可长期隐性感染而无明显临床症状 。

（四）人免疫缺陷病毒（
HIV
）

报道显示患获得性 免疫缺陷综合征的妇女宫颈癌的发病率亦高，
这可能与免疫抑
制导致的
HPV
易感相关。
研究还发现
HIV
的
tat
蛋白可以上调
HPV
的两个主要致
癌基因
E6
和
E7
的表达。
并且HIV
阳性患者发生宫颈癌后，
往往期别晚，
进展快，
且对治疗不敏感。


二、行为危险因素


（一）吸烟
现已证实吸烟能降低免疫力，增加宫颈癌患病风险，是宫颈癌的危险因素之一。
高危
HPV
感染妇女主动及被动吸烟者发生高度鳞状上皮内病变是危险度增加。
在
控制了其他各种 因素后发现吸烟的影响依然存在。
大多数的研究结果显示吸烟者
宫颈癌的危险性增加
2
倍，高危患者大多为长期大量吸烟者。
Gram
的研究表明
吸烟年限、每日吸 烟量及初始吸烟年龄均与宫颈癌发生相关。

（二）性行为

早在
19
世纪
40
年代，
一位意大利医生从死亡登记资料分析中发现，
患 宫颈癌的
妇女大多数为已婚者，
未婚者很少，
而修女几乎不患宫颈癌，
因此他 提出结婚与
否和宫颈癌发生有关。
人们首先从修女中宫颈癌极为罕见这一现象认识到宫颈癌可能与婚产情况及性混乱有关，继之这一观点得到大量流行病学资料证实。

（三）月经及分娩因素

研究发现经期及产褥期卫生不良者与对照组间发生宫颈癌 的相对危险度为
2.27.
而早育、
多子女亦是造成宫颈癌的重要诱因。
宫颈 癌的发生率随妊娠次数的增加
而递增，
一项多中心的研究发现妇女分娩的次数与宫颈鳞状细胞癌 的危险性之间
有直接的联系：
分娩
7
次者患宫颈癌的危险性是没有分娩女性的
3.8
倍，
是分娩
1
次或
2
次妇女的
2. 3
倍。

（四）避孕方法

流行病学资料表明，
长期使 用口服避孕药的女性患
CIN
的风险增加，
使用
5
年以
上的 女性发病率增加
2
倍。
而使用避孕套，
杀精药膜则可降低宫颈癌发病率。口
服避孕药可引起叶酸缺乏，
导致致癌物代谢下降被认为是危险性增加的机制。
但
目前尚无确凿的临床依据需要采用停用口服避孕药以治疗宫颈癌。

（五）饮食营养因素

食物中维生素
A
或胡萝卜素缺乏可致CIN
和宫颈癌的危险性增加。
饮食中多摄入
维生素
A
、维生素
C
、维生素
E
，且提高某些微量营养素的循环浓度是控制宫颈
肿瘤发 生的保护因素。


三、免疫因素



外源 性或内源性免疫抑制均可增加宫颈癌的发病危险性。机体系统免疫能力
下降或局部免疫功能缺陷可致HPV
病毒清除能力下降，导致病毒持续感染状态，
从而增加了发病率。
研究发现 肾移植患者由于长期使用免疫抑制剂，
其
CIN
的发
生率为常规人群的
16
倍。同样，艾滋病女性患者由于免疫机制被破坏，
CIN
及
宫颈癌的发 生率明显增加，
且浸润前病变的治疗失败比例亦增高。
系统性免疫抑
制疾病如霍启金病 、
白血病和胶原血管疾病都与
HPV
相关疾病的发病率增高和难
治性有关。< br>

四、遗传因素



目前尚未发现宫颈癌有 家族聚集现象。研究表明某些
HLA
基因型在宫颈癌患
者中较正常更为常见，
说明宫颈癌易感性可能部分由调节对
HPV
免疫反应的先天
遗传因素所决定。
在间变细胞及癌细胞中
HLA-1
类抗原下调，
而
HLA-1
对于识 别
病毒抗原十分重要，
相反正常宫颈上皮细胞不表达的
HLA-1
类抗原在宫 颈癌细胞
表面都可发现病变部位的角化细胞与抗原呈递细胞相似，
说明他们可能直接参与
免疫监视，但宫颈癌是否具有遗传易感性尚不确定。


HPVDNA
基因组及其致癌机制


（一）
HPVDNA
基因组