李成义译文—肝FXR：全身能量代谢的关键调节器

2021年1月30日发(作者：女用避孕套价格)
肝
FXR
：全身能量代谢的关键调节器






类法尼醇
X
受体
（
FXR
）
是一个核受体，
它的活性可以导致参与能量代谢通路的改变。
例如，
在肝脏中作为胆汁 酸受体而发挥作用，
在肝脏、
肌组织和脂肪组织中作为能量代谢调
节器。然而，
FXR
活性的影响并不仅仅为表达它的这些组织所特有，通过整体由于受体交
互作用而影响其 它组织。
（研究）证明
FXR
不仅调节胆汁酸的代谢，还调节脂肪、碳水化合
物的代谢。
FXR
作为处理一些疾病（如：糖尿病）的治疗目标，目前正在研究中。这里我们回顾一下
FXR
激活对于机体中过多能量的反应。

FXR
发现和特征






类法尼醇受体（
FXR
）是核受体超家族的一员，是一个胆汁酸受体。
FXR
与
FXR
反
应元件结合要么作为一个单体，要么与
RXR
作为异二聚 体，从而促进靶基因的转录。有两
个编码
FXR
的基因：
FXRa
和
FXR
b
。
FXRa
是从人和啮齿类动物的一个单基因位点上表达，
由不同的转录活动编码四种不同的亚型（是由不同的启动子和
RNA
链接造成的）。从鱼到
人类
FXRa
被保存下来，然而
FXRb
在人类却是假 基因需要羊毛甾醇激活。由
FXRa
调节的
大部分基因是独立亚型，
为了方便 我们提到的
FXRa
（以及它所有的亚型）
仅仅指今后
FXR
。应该注意到一些
FXR
靶基因对特殊亚型有更敏感，例如，肠道胆汁酸结合蛋白（
IBABP
）
对
FXR
亚型
a2
和

a4
更有反应性。
然而和生理有关不同亚型引起的不同反应仍有待于证明。






FXR
主要在肝脏、肠道、肾脏和肾上 腺表达，在脂肪组织和心脏中较少表达，最初作
为法尼醇受体被识别。由于胆汁酸在代谢中的作用，对< br>FXR
激动剂胆汁酸的识别得到了越
来越多的关注。
通过使用胆汁酸药物治疗增 加了肝脏极低密度脂蛋白的的合成和血清甘油三
酯水平首次证明了胆汁酸参与脂肪代谢。
伴有家 族性高胆固醇血症的患者发现缺乏回肠末端
胆汁酸的重吸收，
同时致力于对一种潜在的抗旨剂< br>FXR
配体
CDCA
使用的鉴别。
FXR
靶基
因，它 们在组织的表达以及它们的功能总结在表
1
中。

表
1.
基 因通过
FXR
激动剂直接或间接调节组织器官的表达


这个表包含 了来自数个资料的信息，
描述了分配在组织的具体基因，
它们的代谢功能以及如何被
F XR
激动剂所影响。

FXR
和疾病






糖尿病是世界上发病率和死亡率主要原因之一。由于肝脏是糖异生和糖 原合成的重要
器官，所以它在维持循环中适当的血糖水平发挥了重要的作用。
FXR
活 性的调整呈现出有
效地和有意义的策略来反抗和胆汁酸相关病理学、
糖尿病和其它代谢综合征的 并发症引起的
恶性效应。






在 空腹老鼠中
FXR
表达增加，
随之而来的是基因表达的改变。
例如过氧化物酶 体增殖
物激活受体
-g

（
PPAR
g
）
、
PPAR
g

辅活化因子
-1a
（
PGC-1a
）和肝细胞核因子
-4a(HNF -4a)
的
表达提高，而肝脂肪酶的表达却下降，通过
FXR
直接或间接调节 的这些基因在代谢方面发
挥了重要作用，
强调了
FXR
在代谢调节中的重要性 。
分别体内和体外的鼠肝细胞中
PGC-1a
的过度表达和
cAMP
的增加导致
FXR
表达和活性的提高。对于胆汁酸抑制
PGC-1a
并不感< br>到奇怪，其机制是依赖
FXR
和小分子异源二聚体伴侣（
SHP
，一种 孤儿核受体）
。
SHP
的激
活抑制了另一种孤儿核受体（肝受体同系物
-1
（
LRH-1
）
）的活性，
LRH-1
负责基因（如 胆
固醇
7a
羟化酶）
的表达，
这证明了
FXR
在调 节胆汁酸合成中的作用。其他研究很明确的显
示
FXR
和
PGC-1a
共同作用可以促进
FXR
靶基因的表达。
PGC-1a
是代谢通路的一个代 谢
触发和关键调节器，
cAMP
参与了糖分解代谢通路，
所以这些研究可以更 进一步的解释
FXR
参与了能量代谢。






非酒精性脂肪肝
(NAFLD)
的病理特征是肝细胞内脂滴的聚集，而这可 以发展成脂肪性
肝炎甚至是肝细胞性肝癌。伴有
NAFLD
的患者有低
FXR
水平，而这有助于增加
TG
的合
成和肝
X
受体（
L XR
）和固醇反应元件结合蛋白
-1c
（
-SREBFI
）的表达， 最终与脂肪变性
的程度有关。在肥胖的老鼠中，
FXR
活性对于阻止脂肪变性的发展具 有保护意义。这两项
研究证实
FXR
在脂肪变性的发展中有重要作用。







数项研究论证
FXR
激动剂或许在其它代谢性疾病的病理学方面有研究价值。具体见
表
1.

FXR
和脂代谢




FXR
是脂代谢 的重要调节器。在
FXR
缺乏的老鼠中，血清高密度脂蛋白胆固醇（
HDL
）
和甘油三酯（
TG
）水平升高，然而肝脏
HDL
清道夫受体（
SRB1
）的表达是下降的，
SRB1
的作用是消除血液中的
HDL
胆固醇。
FXR
也调节参与脂代谢蛋白的基因表达，例如诱导磷
脂转运蛋白（
PLTP
）和载脂蛋白
C-II
的基因表达，抑制载脂蛋白
A-I
、载脂蛋白
C-III
、载
脂蛋白
E
和对氧磷酶
1
（
PON1
）的基因表达。对
FXR
这些靶基因的识别和无
FXR< br>表型的
老鼠一起证实
FXR
在脂代谢中的作用。
此外，
无FXR
的老鼠比高脂肪饮食喂养的野生型老
鼠在循环中有更高的游离脂肪酸
（FFA
）
水平，
而这有助于增加脂蛋白脂肪酶的活性。
因此，
可 以预计
FXR
激动剂能够改善血脂，而这恰好是所发生的，这些影响同样可以在正常、非
肥胖、非糖尿病鼠中观察到。因此，
FXR
激动剂治疗血脂异常一定要仔细检测以避免不良< br>反应如低脂血症的发生。

肝细胞
TG
的水平通过脂肪酸氧化和合成之 间的平衡控制，脂肪酸氧化是通过
PPARa
控制的而脂肪酸合成是通过
SREBF1
控制。通过
FXR
活性下调
SREBF1
的表达可以导致由
SREBF1
控制的基因
（如苹果酸脱氢酶）
表达减少。
脂肪酸合成
（
FAS
）
基因似乎有一个
FXR
结合位点，可以使
FXR
激动剂诱导的
FAS
活性增加。这或许是相互矛盾的，但是
FXR
在
能量失衡
（不论是能量水平高或者低）
的条件下使能量水平正常化有重要作用，
而这解释了
FXR
在数个基因表达的双重作用（正反馈作用或负反馈作用）
，例如磷 酸烯醇式丙酮酸激酶
（
PEPCK
）和葡萄糖
-6-
磷酸酶（
G6P
）
。

脂肪因子

脂肪组织代谢的变化与肥胖和胰 岛素抵抗有密切的联系。这个组织负责数个生理学活
性分子如脂肪因子的生成。这些例子包括瘦素、抵抗 素、白介素
-6
（
IL-6
）
、肿瘤坏死因子
-a
（
TNF-a
）
、纤溶酶原激活抑制剂
1
型（
PAI-1< br>）和脂联素（
AdipoQ
）
。在肥胖症中，脂联素
表达减少而
TNF-a
、
IL-6
和瘦素的表达增加，
对于抵抗素则有不同的报道（脂肪因子和它们
的功能及作用在评估中）
。
FXR
在脂肪组织中表达， 在脂肪组织中它的活性通过脂肪细胞的
分化获得的。在人工培养的成熟脂肪细胞中
FXR
激动剂可以导致数个基因的表达增加，包
括
CCAAT
增强子结合蛋白（
C /EBPa
）
、
PPAR
g
、
脂肪酸结合蛋白（
F ABP
）
、多配体聚糖
-1
、
SREBF1
和
Ad ipoQ
然而
TNF-a
的表达是受抑制的。
一种合成的
FXR激动剂，
6-
乙基
CDCA
增加了体内脂肪组织
FXR
的表达，随之而来的是来自体外数据的数个基因表达的改变。因
此
FXR
激动剂似乎与 正常条件下脂肪因子的释放有关系同时减少肥胖条件下其主要作用的
脂肪因子的释放。

FXR
和其它核受体

PPARa



FXR
调节
PPARa
的表达和它的靶基因，
PPARa
是脂代谢 的关键调节器。
PPARa
激动剂可以增加脂肪酸氧化、脂类分解、能量分解和消耗，然而减少 脂肪生成、
TG
分泌和
肥胖症。
有趣的是，
有证据表明
PP ARa
能够激活
FXR
的表达，
即使不一致的证据仍然存在。
举例来 说在胆汁酸处理的
C57BL/6J
和
KK-Ay
老鼠中，参与
b-
氧化基因的表达并没有增加；
实际上在
C57BL/6J
鼠中一些基因的表达 是减少的，在这一方面
PPARa
和
FXR
之间的关系
仍有一些疑问 。
这些不同的作用仍有待于进一步处理，
或许是由于使用不同的实验模型引起
的。未来 的工作或许通过检测不同模型和组织之间的关系来强调这一问题。

FXR
导致肝SREBF1
表达的减少，或许是由于
FXR
诱导的胆汁酸合成受到抑制，而这< br>增加了肝胆固醇容量，
减少了
SREBF1
的活性和
TG
的合 成。
这种效果似乎只针对肝脏和需
要
SHP
，而这更进一步强调了肝
FXR
的中心作用。因此
SHP
不仅影响
SREBF1
，而且影响< br>LXR
。
LXR
也是通过
FXR
下调，而这进一步增加了FXR
作为
TG
代谢调节器的重要性。

PPAR
g


PPARg
是脂代谢的关键调节器，在脂肪组织中高度并表达，在胰岛素 抵抗、葡萄
糖摄取和脂质积累方面发挥作用。在没有
FXR
的老鼠中，通过空腹刺激血 清
TG
容量的减