阴茎节线粒体脑病

2021年1月29日发(作者：前列腺癌症状)
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线粒体是真核 细胞内一种重要和独特的细胞器，被称为细胞内的
“
动力工厂
”
。
线 粒体通过氧化磷酸化作用，
进行能量转换，为细胞进行各种生命活动提供所需的能量。而且在细胞凋亡及 某些代谢途径中也起重要作
用。线粒体是细胞内最易受损伤的一个敏感的细胞器，它可显示细胞受损伤的 程度。线粒体
DNA
(mitochondrial DNA, mtDNA)
是独立于细胞核染色体之外的又一个基因组，呈双链环状，拥有相对独立的

DNA
复制、转录和翻译系统。
mtDNA
结构与复制方式的独特性使其遗传方式与核基因组不同，表现为母
系遗传。



线粒体肌病和线粒体脑肌病是一组由线粒体
DNA
或核
DNA缺陷导致线粒体结构和功能障碍、
ATP
合
成不足所致的多系统疾病，病变侵犯以 骨骼肌为主的称为线粒体肌病，同时侵犯中枢神经系统的则称为线
粒体脑肌病。
线粒体脑肌病< br>(mitochondrial encephalopathy, ME)
是一组少见的线粒体 结构和
(
或
)
功能异常所导
致的以脑和肌肉受累为主的多系统疾病。 其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要
表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作 、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等，其
它系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、 糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等；实验室检查可
以发现血清和脑脊液中乳酸含量升高,
氧化磷酸化缺陷
,
骨骼肌细胞内有破碎红纤维
(RRF)
，分 子生物学研究
发现

mtDNA
遗传缺陷。
常见临床症状根据基因 突变的比例及位置的不同分为不同类型
,
如
MELAS
综合征、
ME RRF
综合征、
KSS
综合征和
Leigh
综合征等。

历史演变、分类及基因遗传

历史演变



1958
年
Kearne- Sayre
报道了视网膜色素变性、
眼外肌麻痹和心脏传导阻滞的
Kearne-Sa yre
综合征
(KSS)
。
1977
年
Schapira< br>首先提出线粒体脑肌病后，
1980
年
Fukuhara
报道了肌阵挛 癫痫并发破碎红纤维
(MER-RF)
。
1983
年
Johnson
提出慢性进行性眼外肌麻痹
(CPEO)
。
1984
年
Pa vlakis
报道线粒体脑病、肌病、乳酸血症和
卒中样发作
(MELAS)
。
1990
年
Oldfori
报道
KSS
神经病理改变为脑 内神经细胞脱失和海绵状改变。
1993
年
Sparaco
发现
KS S
病人肌肉
mtDNA
大量缺失。
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分类



1985
年
DiMauros
等提出临床病理和生化明确的
(
多种酶代谢障碍
)
的线粒体疾病的分类
:


1.
生化明确的线粒体病综合征
:


（
1
）
线粒体基质底物利用和传递障碍
:
其中包 括酰基辅酶
A
脱氢酶缺乏综合征；
肉毒碱棕榈转移酶
(CPT
ⅠⅡ< br>)
缺乏综合征；未确定原因肉毒碱缺乏综合征和丙酮酸脱氢酶缺乏综合征。
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（
2
）能量维持和转运异常
: 高代谢性肌病
(Luft
综合征
)
和线粒体
ATP
酶缺 乏综合征。



（
3
）线粒体呼吸链障碍：包括复合体Ⅰ 缺乏综合征，复合体Ⅲ缺乏综合征和复体Ⅳ缺乏综合征等，其
临床表现类型包括致命婴儿型并发眼外肌麻 痹
(CPO)
、坏死性脑脊髓病
(Leigh
综合征
)
、卷 发脑灰质营养不
良综合征
(Menke
病
)
和进行性皮层灰质萎缩症
(Alpers
病
)
。
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2.
临床病理形态明确
(
生化未明
)
疾病综合征
: Kearne-Sayre
综合征
(KSS)
、线粒体脑肌病并发乳酸血症
和 卒中样发作
(MELAS)
、
MERRF
综合征
(Fukuhara
型
)
、
慢性进行性外眼肌麻痹
(CPEO)
、
其他 慢性线粒体肌
病等。
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基因遗传



遗传型中包括核
DNA(nDNA)
缺陷和线粒体
DNA(mt DNA)
缺陷
: (1) nDNA
缺陷：
底物传递障碍
,
即肉毒
碱原发或继发缺失
,
脂质沉积病；底物利用障碍，如脂肪酸和丙酮酸代谢异常； 三羧酸循环障碍，如延胡索
酸酶缺乏、
二氢脂脱氢酶缺乏、
琥珀酸脱氢酶缺乏以及乌头 酸酶联合缺陷等；
氧化磷酸化偶联障碍，
如
Luft
综合征；呼吸链缺陷复杂 多样，最突出的临床表现为肢体无力和脑源性功能障碍；蛋白引入异常；基因组
间信号系统缺陷等。(2) mt DNA
缺陷：
mt DNA
散发和大量重排，如
KSS< br>和
Pearson
综合征；
mt DNA
传递
大量重排，如糖尿病并发耳聋；
mt DNA
结构基因点突变，如
Laber
遗传性视神经病
(LHON)
和共济失调网
膜色素变性神 经病（
NARP)
；影响
mt DNA
合成的基因点突变
,
如
MELAS
、
MERRF
、线粒体心肌病以及糖
尿病并发神经性聋 等。
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后天获得型包括感染引起
R eyc
综合征；毒物如
1-
甲基
-4-
苯基
-1
、
2
、
3
、
6-
四氢吡啶
(MPTP)
和< br>3NPA
，
还有抗艾滋病药物叠氧胸苷
(AZT)
以及老龄化等所致异 常。
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从遗传学角度看
,
由于线粒体基因组只控制线粒体中的一部分蛋白质合成
,
而大多数的蛋白质合成由
nD NA
调控。因此线粒体疾病遗传类型有两种遗传方式：即孟德尔遗传和母系遗传：
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1.
母系遗传方式
: mtDNA
严密的母系遗传方式决定突变垂直传代的类型。由母亲传给男女后代。只有
女儿可继续传给下代。
表面上看类似于孟德尔的常显及伴性
(X)
连锁类型。
母系遗传基因缺陷表达与否取 决
于
“
复制分离
”
和
“
阈值效应
”
两方面，这一特征已在
LHON
、
MERRF
、
MELAS
、
NARP
和糖尿病并发耳聋等
得到证实。
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2.
孟德尔遗传方式
:
常染色体隐性遗传线粒体肌 病的多数情况仍为经典的孟德尔遗传类型，包括脂肪
酸氧化过程已知的缺陷、丙酮酸羧化酶缺失、三羧酸 循环障碍以及呼吸链的一些缺陷等。常染色体显性遗
传
: mtDNA
多发性缺失为常 显遗传特点
,
病人多在
30
岁发病
,
其中有些是由于
nDNA
缺陷改变了线粒体基因
组的生物整合而发生
mt DNA
多发性缺失。
性
(X)
连锁遗传
:
典型的性连锁遗 传是鸟苷酸甲酰酸酶缺陷
(OTC),
多数病例为丙酮酸脱氢酶缺陷。男性病人在初生期发生致 命性的高氨酸血症。半合子女性病人可以无临床
症状或发生阵发性高氨酸血症昏迷。
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线粒体脑肌病的主要临床类型及其基因异常
:


1.
线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（
Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and
Stroke- like Episodes
，
MELAS
）
：
近

80%
病例为

A3243G
（线粒体编码亮氨酸

tRNA
）
突变
, 15%
由

T3271C
和
A3252G
突变引起
,
不断发现新的突变与其发病相关；
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2.
肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维：（
Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber Disease, MERRF): 80%
～
90%
是赖氨酸
tRNAA8344G
突变
,
少 数与

T8356C
突变相关；
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3. Kearns-Sayre
综合征
（
KSS
）和慢性进行性眼外肌麻痹
（
Chronic Progressive External Ophthalmoplegia
，
CPEO):
最常见的原因是

mtDNA 8468
和

13446
位之间的

4977bp
的缺失，
研究已经发现多种缺失与其发
病相关；
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4. Leigh
综合征：最常见的为

ATP
酶的亚单位

6
的编码基因上

T8993G
、
T8993C
和

T9176C
等
3
个点突变
;
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5.
线粒体肌病：与
mtDNA
点突变及缺失重排均有关；



6.
其他：线粒体神经 胃肠脑肌病，
Leber
遗传性视神经病等。其中，
A3243G
、
A8344G
、
T8993G
和
T8993C
突变是研究较多的
mtDNA
突变。
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临床表现及特点



由于肌肉和脑组织高度依赖氧化磷酸化等代谢
,
无论
nDNA
或
mt DNA
单独缺陷或二者均同时受累
,
临床
出现症状往往是全身性的
,
只是由于各酶体系缺失受累程度不 同而临床表现各有侧重，人为地将线粒体疾病
划分为两大类
,
即线粒体肌病和线粒体脑 肌病。
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线粒体肌病的特点
:(1 )
进行性肌病
,
以肢带或面肩分布型
,
见于儿童、
成年早期
;(2)
慢性进行性眼外肌麻痹
伴有或不伴有肢体肌病
;(3)
软婴 儿伴有或不伴有眼肌麻痹
;(4)
运动锻练不耐受伴有或不伴有肌球蛋白尿症
(
非进行性
);(5)
颈肌无力或近端肢体肌病
(
老年人呈慢性进行性
);(6)
线粒体肌病并发脂质代谢异常
;(7)
线粒体
肌病并发糖原异常 。
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线粒体脑肌病包括
:(1)M ELAS
综合征
;(2)MERRF
综合征
;(3)KSS
综合征< br>; (4)Pearson
综合征
; (5)Alpers
病
;(6) Leigh
综合征
;(7)Menke
病
;(8)LHON;(9)NARP ;(10)Wolfram
综合征。
现仅就主要综合征的临床特点概述
如下
:
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MELAS
综合征


< br>即线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作等一组临床症状
,
多为母系遗传。
10
岁前发育正常。
10
～
40
岁发病
,
首发症状为运 动不耐受、卒中样发作、偏轻瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性
头痛、智能低下、痴 呆及乳酸血症
,
肌活检见
RRF
、异常线粒体和晶格样包涵体。
CT
可见
30%
～
70%
苍白
球钙化
,MRI
皮层有层状异常信号的特征所见。基因检测可见
3243
或
3271
核苷酸点 突变。
MELAS
患者卒
中样发作急性期主要累及颞顶或颞枕叶
,
病 灶可累及皮质和深部的白质。与缺血性脑梗死不同
,MELAS
梗死
灶与脑动脉灌注供 血区分布不一致
,
主要集中在代谢旺盛的微血管区域
,
周围水肿不明显
,
伴有星型胶质细胞
增生。
MELAS
患者累及神经系统的其他常见症状 包括神经性耳聋、偏头痛、认知功能受损、周围神经病、
抑郁及一些精神症状等。
隐性起病的神 经性耳聋常是
MELAS
的早期表现
,
常有家系遗传
,
在未 发病的患者亲
属中也可发生。随访研究发现超过半数的
MELAS
患者有不同程度的听 力下降和母系遗传的糖尿病和
/
或耳
聋

(MIDD)
。其 次
,
发病前出现不规则的偏头痛也是
MELAS
患者早期的常见症状
,
头痛常发生在疾病的间歇
期
,
推测可能是线粒体能量代谢受损
,< br>一方面增加了神经元的兴奋性
,
另一方面降低了诱发头痛的阈值所致。
再次,MELAS
患者发病时可有不同程度的认知障碍
,
包括语言、记忆、定向力障碍 等。最常见是前额叶的执
行功能受损
, MRI
上表现为脑干后部、扣带回的缺血样改 变
,
可能与脑皮质神经元变性有关。另外，少部分
患者可出现周围神经病，表现轻微感 觉异常、袜套样麻木感等，以隐匿性、渐进性起病为主，常累及远端
肢体。
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MELAS
累及全身其他系统的临床表现有：
(1)
骨骼肌：
肌肉病变是包括
MELAS
在内的线粒体肌病的
常见症状，主要是发作性肌无力伴 肌萎缩。
3243
位点突变的
MELAS
患者
70%
左右有 反复发作的运动后骨
骼肌疲劳症状，在基因突变的患者亲属中，也有
20%
的人出现运 动不耐受症状。另有研究发现，
mtDNA
的
突变比例与最大氧耗量和工作负荷负相关 ，当突变比例大于
50%
，肌肉活检往往出现
RRF
，即线粒体脑肌
病的典型病理学改变。
(2)
心脏系统：心肌组织能量需求较大，因此心肌病常常是
M ELAS
型线粒体脑肌病
的临床表现。
18%
的
MELAS
患者伴有不同程度的心肌病和充血性心衰，以扩张型和肥厚性心肌病为多。
MELAS
患者心脏 传导异常也很常见，
10%
的

MELAS
患者心电图异常，
7%
的有传导阻滞。
尤其是
MELAS
儿童患者常以心肌病作为首发症状，
而缺乏典型的神经系统脑病表现，
容易造成误诊。
(3)
内分泌系统异常：< br>MELAS
患者最常见的内分泌紊乱表现为糖尿病，有研究表明
3243A>G
位点突变引起的糖尿病大约占胰岛
素依赖的
2
型糖尿病的
2%
，因此 ，临床上有母系遗传糖尿病、神经性耳聋的病史，要考虑是否为线粒体疾
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病。
MELAS
基因突变引起的糖尿病在临床上平均发病年龄为
38
岁，未发病的患者亲属 随着年龄的增长，
会出现不同程度的糖耐量异常。线粒体疾病引起糖尿病的原因可能是肌肉组织糖代谢紊 乱以及肝脏糖异生
障碍导致乳酸酸中毒所致。一方面，线粒体功能失调导致异常增高的乳酸进入肝脏，刺 激糖异生；另一方
面，由于能量依赖的钠钾泵功能下降，
ATP
产生减少，胰岛
B
细胞分泌胰岛素减少。
MELAS
患者内分泌
系统异常的另一表现为身材 矮小，主要由慢性、全身性能量缺乏造成，还可能与基因突变引起生长激素减
少有关。
(4)< br>肾脏系统：
MELAS
患者肾脏系统的改变远没有心脏系统和内分泌系统常见，因此很容 易漏诊。
最常见肾脏损害位于近端肾小管，如
Ton- iDebre-Fanconi
征，由于
ATP
依赖的钠钾泵功能障碍，细胞内外
电位差减小导致近端肾小管重吸收 障碍，氨基酸、葡萄糖、蛋白、水等不能被重吸收。除此以外，还有肾
性蛋白尿和局灶性、节段性肾小球 硬化症
(FSGS)
、间质性肾小球肾炎等，可能是由于线粒体功能失调导致
入球小动 脉的肌细胞坏死，发生玻璃样变而使肾小球硬化，引起肾脏血流动力学改变。
(5)
胃肠道系统 ：
MELAS
可有不同程度的胃肠道症状，
常见表现如便秘和胃痛，偶见反复发作的恶 心呕吐，
胃肠麻痹，胰腺
炎以及由腹泻、便秘引起的渐进性假性肠梗阻等。
(6)皮肤病学表现：
MELAS
患者伴发的皮肤病改变较少，
偶见白癜风和色素沉着。
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MERRF
综合征


< br>即肌阵挛癫痫发作、小脑共济失调、乳酸血症和
RRF
，少数有智能低下、痴呆，亦有神 经聋、矮小、
弓形足等畸形。脑电图显示为棘慢波综合，肌活检见
RRF
、异常线粒体 和包涵体。
CT
和
MRI
可见小脑萎
缩和大脑白质病变。基因检测可 见
8 344
或
8 356
核苷酸点突变。
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KSS
综合征



视网膜色素变性、
心脏传导阻滞和眼外肌麻痹。
多在
2 0
岁前发病，
其他症状可有头痛发作、
肢体无力、
矮小、智能低下，少数有内 分泌功能低下、甲状旁腺功能低、苍白球钙化、
MRI
皮层和白质异常信号。肌
活检少 数病人可见
RRF
和异常线粒体，
CT
和
MRI
有的可见基 底节钙化和白质病变。
基因检测特点为
mtDNA
缺失或大量重排。
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CPEO
综合征



各年龄均可发 病，以儿童或成年早期发病为多。除眼外肌麻痹逐渐加重，少数可伴有肢体无力、消瘦
或萎缩。肌活检< br>RRF
、异常线粒体和包涵体。基因检测变异大，可见
mt DNA
缺失或大量重排。
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Leigh
病



即主要为复合体Ⅳ细胞色素氧化酶缺乏 所致的亚急性坏死性脑脊髓病，多有母系遗传史，
2
个月至
3
岁发病，少数亦 有少年发病。较常见的临床表现为喂养困难、共济失调、肌张力低及锥体束征。若脑干受
累，可致眼肌麻 痹、视力、听力减低。少数可有精神运动性癫痫发作，病理显示双侧对称性基底节和脑干
灰质核团损害。 影像学
MRI
有特征所见。肌活检
RRF
和线粒体包涵体均少见。可见细胞色 素
C
氧化酶缺
乏。
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Alpers
病



家族性原发性进行性大脑灰质萎缩症 。
多在出生后几个月发病，
少数亦有
8
岁以后发病，
多有家族史。< br>首发症状为癫痫发作，视力、听力减退及皮层盲和皮层聋，可见轻偏瘫、失语、智力低下
——痴呆。病理
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特点：
皮层灰质神经细胞变性脱失，
小血管和星形细 胞增生，
呈层性坏变，
MRI
可见特征性层状异常信号。
肌活检少数可见RRF
和异常线粒体。
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Menke
病



多在出生后几个月发病，
3< br>岁死亡，亦有报道儿童晚期发病，临床表现：卷发、癫痫发作、共济失调、
锥体外系或锥体束征、 智能低下、发育迟缓。病理特点：脑萎缩神经细胞脱失伴白质病变，小脑
Purkinje
细胞 特征性改变为树突粗大、变长、分叉多。血铜含量减低，肠粘膜铜量升高。肌活检偶可见
RRF
和异常
线粒体。
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Leber
遗传性视神经病
(LHON)



突 发性双侧视力减低和丧失。其发病高峰年龄为
20
～
24
岁，最小
5
岁发病。多数双侧视力丧失。少数
先一眼发病，数周或数月后另眼亦发病。多为球后视神经损害 而致失明、黄斑区水肿和视网膜小血管病。
男性多见，至少有
85%
以上为青年男性， 具有
X-
连锁遗传特点。本病多以视神经损伤为主，较少伴有其他
神经系统症状和体征 ，只少数报道伴有共济失调、腱反射亢进、病理征和遗传性周围神经病
(CMT)
。
C T
、
MRI
影像学检查和肌活检多无特征性所见。

Wallace
于
1988
年经基因检测发现
mt DNA
核苷酸
(mt)11178
点突变，相继已有
11
个点突变被发现，并已证明 与复合体Ⅰ、Ⅲ或Ⅳ相关。
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视网膜色素变性共济失调性周围神经病
(NARP)



Holt
于
1990
年报道
3
代
4
个家族病例，其 临床特点为视网膜色素变性、共济失调、发育迟滞痴呆、抽
搐、
近端四肢无力伴感觉性周围神经 病等不同症状的组合。
多在
3
岁前后发病，
有报道其为母系遗传与
L eigh
病并发，具有
CT
、
MRI
特征性改变，肌活检未证实RRF
。
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其他



(1)Wolfram
综合征：为糖尿病伴有神经性聋，基因检测
mt DNA
点突变与
MELAS
相同，为
nt3243
；
(2)
线粒 体周围神经病并胃肠型脑病
(MNGIE)
：基因检测
mt DNA
缺失。临 床特点为儿童期发病，眼外肌麻
痹，感觉运动性神经病，常有假性肠梗阻胃肠道症状。
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病理改变特点



1.
肌肉活检 病理所见具有特征性的形态学改变，常规恒冷冰冻切片
,MGT
染色可见
RRF
。早在
1960
年由
Engel
首先应用
MGT
染色发现 肌膜下和肌纤维之间呈不规则红染颗粒状改变。
最近分子生物学研究表
明
RRF
是
mt DNA
大量重排或线粒体
tRNA
基因点突变的相应产物。
mt DNA
大量重排和
mt DNA
点突变
均影响到线粒体蛋白合成。后天因素所 致
mt
基因损伤
,
如药物、毒物
(AZT
、
MPT P
、
3NPA)
均可导致
RRF
出现。
RRF
是影 响线粒体内蛋白质合成的
mtDNA
受损伤的形态表现
,
但是并非所有线粒体 疾病均为
RRF
阳
性
,nDNA
缺陷者
RRF
可以 是阴性的
,
即使在同一病例中
RRF
的分布也是不均匀的
,
有的肌束多
,
有的肌束甚
少
;
年龄亦有变异
,
老年 病人较年轻病人
RRF
明显
,
而且数量多。除
MGT
染色较 好地显示
RRF
外
,HE
切片可
见散在单个深染颗粒
,粗的异常纤维
,
其他组化染色
,
如琥珀酸脱氢酶
(SDH)、还原型辅酶Ⅰ、四氮唑还原酶
(NADH-Tr)
均可见阳性
RRF
。 有时
COX
反应减低。
PAS(+)
、油红
O(+)
等见于 线粒体肌病合并糖原沉积病
或脂质沉积病等。电镜观察可见
,
在肌膜下线粒体异常增多 ，并可见晶格状结构形态异常的线粒体包涵体
,
更具诊断意义。
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