如何减腿提高药物蛋白在消化道吸收率方法系列

2021年1月28日发(作者：败火的食物)
目录




一、降解原因
……
………
…………………………………
2

1.1
胞饮作用………………………………………………
2
1.2
胃蛋白酶（胃液）……………………………………
2
1.3
胰蛋白酶和糜蛋白酶（胰液）………………………
2
1.4
肽酶……………………………………………………
2
1.5
胃肠道黏膜的低渗透性………………………………
3
1.6
首过效应和吸收部位…………………………………
3

二、解 决办法
…
…
…
……
…………………………………
4

2.1
结构设计………………………………………………
4








2.1.1
化学修饰和前体药物……………………………
4
2.1.2
巨分子轭合………………………………………
4
2.2
配方设计………………………………………………
4

2.2.1
吸收促进剂………………………………………
4
2.2.2
酶抑制剂和黏膜吸附剂…………………………
5
2.3
剂型设计………………………………………………
5
2.3.1
微球和毫微球……………………………………
5
2.3.2
脂质粒和纳米粒…………………………………
5
2.3.3
微囊和微乳………………………………………
6

参考文献
……………………
……………………
…………
6







1


一、降解原因

根据消化道的生理结构，
该药物蛋白质的生物活性在消化道可 能在胞饮作用
的过程中被破坏，使得蛋白质降解的原因有胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、肽
酶 的酶解作用以及一些胃肠生理结构导致。


1.1
胞饮作用
< br>胞饮作用并非在肠道中的主要吸收形式，
大一些大分子物质
（如多肽、
蛋白质、大颗粒）
，在肠上皮细胞和派伊尔淋巴集结区域被认为是通过这种方式进入
人体内的。 然而，在肠上皮细胞处，大分子在被吸收的同时也被大量的降解，同
时与肠有关的淋巴组织发挥其免疫应 答，
这也成为多肽吸收的一个障碍。
伊尔淋
巴集结处于人体的回肠阶段，
它允 许大分子进入淋巴系统。
这条吸收途径为经口
服却易在胃肠道中破坏的大分子药物的处方设计提 供了参考。


1.2
胃蛋白酶（胃液）

蛋白质的消化 从胃中开始。胃腺分泌的胃液（
pH
值约为
0.9-1.5.
）中含有
胃蛋白酶原，
胃蛋白酶是胃中仅有的蛋白水解酶。
胃液中的胃蛋白酶在胃液的酸
性条 件下特异性较低地水解各种水溶性蛋白质，
产物为多肽、
寡肽和少量氨基酸。


1.3
胰蛋白酶和糜蛋白酶（胰液）

胰腺分泌的胰液中含有蛋 白酶，
可分为内肽酶与外肽酶两类。
胰蛋白酶和糜
蛋白酶（胰凝乳蛋白酶）属于内肽酶 ，它们以不具活性的酶原形式存在，经肠致
活酶、活性胰蛋白酶、酸及组织液等激活后，可水解蛋白质肽 链内的一些肽键。
外肽酶主要是羧肽酶
A
和羧肽酶
B
。
羧肽 酶
A
水解羧基末端为各种中性氨基酸残
基的肽键，
羧肽酶
B
主要水解羧基末端为赖氨酸、
精氨酸等碱性氨基酸残基的肽
键。它们水解的产物是氨基酸和一些 寡肽。


1.4
肽酶

肽酶通常被俗称为蛋白水解 酶。
(
肽酶与蛋白酶的区别是：蛋白酶将蛋白质
水解为多肽，而肽酶将蛋白质水解为氨 基酸。
)
肽酶是一种能够水解肽链的酶。
他们是所有生物存活所必需的一种酶，
而且在所有蛋白质的编码中，
编码肽酶的
基因占了
2%
。
在对500
个人的肽酶的调查中发现，
有
14%
的的肽酶可以作为药物的靶点。
肽酶在许多生物过程中扮演重要的角色，
包括消化食物蛋白、
胞内蛋白循< br>环、凝血级联系统、抗原提呈作用及活化各种蛋白质，包括酶、肽类激素及神经
递质等。


2

1.5
胃肠道黏膜的低渗透性

肠粘膜的 平均孔径约为
4
，只有氨基酸、二肽和三肽能穿过肠壁，而大部分
多肽分子量较大、< br>脂溶性差，
因此不利于透过生物膜进入血循环。
还有人提出多
肽在穿透肠粘膜过 程中的氧化代谢作用，
以及结合在肠粘膜上的化合物对其吸收
也有一定影响。


1.6
首过效应和吸收部位

肝脏是最重要的药物代谢器官，肠道的刷状缘、
肠内皮细胞溶酶体也同样参
与首过效应

胆汁内容物也有 一定的作用，包括氧化、脱烷基化、水解还原等。
胃肠道表面粘液层和不流动水层的机械屏障作用也是不 利因素。
另外多肽本身的
化学和构象不稳定问题也不可忽视。



























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