于智敏药代动力学

2021年1月28日发(作者：橙色斑)
药代动力学
包括药物消除动力学

药物代谢动力学
(Pharmac okinetic)
是
定量研究
药物在生物体内
吸收、
分布、
代谢和
排泄
规律，
并运用
数学原理
和方法阐述
血药浓度< br>随时间变化的规律的一
门学科。


一级消除动力学
:
单位时间内消除的药量与
血浆
药物浓度成正比，又叫恒比消除。

零级消除 动力学
:
单位时间内体内药物按照恒定的量消除，又叫
恒量消除
。

性质

要求

给药方便
:
口服有效
,一次或两次
/
日
(
消炎镇痛药、抗高血压药物、抗菌药常用药
)

靶向分布或靶向活化
:
抗肿瘤药物

起效快
:
抗过敏药物
、镇痛药物

药物相互作用
少
:
有利于联合用药，如降脂药与抗高血压药物的合用

长期使用不产生
耐药性
:
如抗菌药、抗癌药、抗病毒药。

无
蓄积
:
如果药物或其
代谢物
不能通过有效途径排出体外
,
会在体内蓄积
,
产生毒性
.

重要性

随 着药物化学的发展及人类
健康
水平的不断提高，
对药物的药代动力学性质的要求越来越 高
:
判断一个药物的应用前景特别是市场前景，不单纯是
疗效
强，毒副作用小
;
更要具备良好的
药代动力学性质。
肽类药物就是最典型的例子。
一 般来说，
体内的许多生物活性肽如
内啡肽
等均具有高效低毒的特点，但是，体内不稳定 ，口服无效。

理化性质

代谢过程

吸收
:药物口服后，进入消化道，在不同部位，如口腔、胃、肠吸收，进入血液。

分布
:
进入血液的药物进入作用部位，产生治疗作用或毒副作用。

代谢转化
:
药物在肝脏或胃肠道通过
酶催化
的一系列
氧化还原反应< br>发生生物转化。

排泄
:
药物或
代谢物
经肾
(
尿
)
或胆汁
(
粪
)
或呼吸排泄。

为了表述的方便，常把体内过程分为三个时相
:

药剂相
:
片剂或胶囊崩解、溶出，成为可被吸收的形式。
(
药剂学研究内容。
)
药代动力相
:
药物吸收、分布、代谢与
排泄
。
(
药代动 力学研究内容。
)

药效相
:
药物与作用靶点相互作用，通过刺激和 放大，引发一系列的生物化学和生物物
理变化，导致宏观上可以观察到的活性或毒性。
(
药理学或毒理学研究内容。
)

三个时相依次发生，但是可能同时存在
:< br>如缓释药物，一部分药物已完成分布、发挥药
理作用，
但是另一部分还在释放和
吸收
的过程中。
特别是药代动力相和药效相一般同时存在。

药代动力参数

一、吸收

溶出度
:
药物分子在消化道中溶解的程度

生物利用度
:
药物吸收的程度

绝对生物利用度

最大
血药浓度
(Cmax)

达峰时间
(Tmax)

二、分布

由于
体内环境
的非均一性
(
血液、组织
)
，导致药物浓度变化的速度不同。

隔室
(compartment):
同一隔室药物浓度的变化速度相同，均相。< br>
一室模型
:
药物进入血液迅速分布全身，并不断被清除。

二室模型
:
药物进入体内后，首先快速分布于组织中，然后进入较慢的消除过程。

表观分布体积
(Vd)(aparent volume of distribution) :
表征药物在体内被组织摄取的
能力。表观容积大的药物体内
存留时间
较长。

药物浓度
-
时间曲线下面积
(AUC);
系统药物暴露< br>(Systemic Exposure)

血脑屏障
;
蛋白结合率
;
分布半衰期
(t 1/2(
α
)

三、消除

消除
(elimina tion):
原药在体内消失的过程。
包括肾
(
尿
)
或胆汁
(
粪
)
或呼吸
排泄
及
代谢
转化的总和。< br>
消除速率常数
(elimination constants):
反映药 物在体内消失的快慢。不完全反映药
物的作用时间
(
代谢物
也有活性
)
。

半寿期或半衰期
(t1/2):
药物浓度或药量降低
50%
所需的时间。
消除半衰期
t1/2(
β
))Terminal Half-life
，
Elimination Half-life
。

清除率
(clearance
，廓清率
)
或肾清除率
(re nal clearance):
反映药物或
代谢物
经肾被

排出体外的速度。

相互作用

一方面是药物对机体的作用，
产生药效、
毒性或副作用，
表现为药物的药理作用或毒理
作用，决定于特定的
化学结构
，具有较强的结构特异性。

另一方面是机体对药物的作用
:吸收、分布，生物转化和
排泄
，表现为药物的药代动力
学性质。主要取决于药物的 溶解性、
脂水分配系数
、电荷等药物分子整体的理化性质，
结构
特异性不强。

吸收

药物的吸收

是药物由给药部位通过生物膜进入血液循环的过程。

吸收部位

消 化道
(
口服给药，
口腔、
胃、
小肠、
大肠
)
、
呼吸道
(
鼻腔给药，
肺
)
、
肌肉
(< br>肌肉注射
)
、
粘膜
(
栓剂
)
。
< br>吸收部位不同，药物被吸收的程度和快慢，有差异
(
静注、肌注
;
皮下 给药，口服。
)

共性
:
药物是通过生物膜吸收的。

吸收过程

扩

散

被动扩散
:
扩散速率
与
浓度梯度
成正比
;
无
特异性
;
无饱和性
;
药物分子必须具备合适的
脂水分配系数
。大部分
化学药物
是通过
被动扩散
途径吸收的。

膜孔扩散
:
分子量小于
100
的物质。

易化扩散
:
需转运载体的参加，
有饱和性和特异性
;
但需要一定的
浓 度梯度
。
如细胞摄入
葡萄糖
、甲氨蝶呤、小肠吸收
VB12
。

转

运

主动转运
:
扩散 速率
与
浓度梯度
无关
;
有结构特异性
(
机体所必需 的营养分子如氨基
酸，可作为药物转运的载体
)
、有饱和性
;
毋须具 备一定的
脂水分配系数
;
是耗能过程。

离子
对转运
:
强解离性的
化合物
如磺酸盐或季铵盐与内源性物质结合成电荷中性的离子
对，再以
被动扩散
的途径通过脂质膜。

胞饮作用
:
脂肪
、油滴、蛋白质等。细胞受体介导。

首过 效应
:
小肠吸收的药物经门静脉进入
肝脏
，在肝脏中代谢

肠肝循环
:
肝脏中的药物随
胆汁
分泌到
胆囊
，再由胆囊排到 小肠，最后在小肠吸收经门
静脉进入肝脏。

影响因素

1
、水

溶

性

水是药物转运的载体，
体内的介质是水。
药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度，
处
于溶解状态， 才能被吸收。因此，要求药物有一定的水溶性。

极性
(
引入极性
基 团
可增加水溶性
)
、晶型
(
对药物生物利用度的影响受到越来越多的 重
视
)
、熔点均影响溶解度，从而影响药物的吸收，影响生物利用度。

2
、脂

溶

性

细胞膜
的双脂 质层的结构，要求药物有一定的脂溶性才能穿透细胞膜。进得来
(
一定的
脂溶性
)
，出得去
(
一定的水溶性
)
。

将易解离的基团如羧基酯化。

通过
化学结构
的修饰，
引进 脂溶性的
基团
或侧链，
可提高药物的脂溶性，
促进药物的吸
收，提高 生物利用度。

3
、离

解

度

药物只能以分子形式通过生物膜。

生物膜本身带有电荷，相吸，进得来，出不去;
相斥
:
进不来。

离子
具有
水合作用
，药物分子体积增大，不能通过生物膜微孔。

因此，
离解度
越大，吸收越差。

离解度
与药物的离解常数 和吸收部位的
pH
有关。同一药物在不同部位的
解离度
不同，
吸收程 度不同。弱酸性药物在胃中的
解离度
小，易被吸收
;
在肠道，弱碱性药物解离 度小，
是弱碱性药物的主要吸收部位。

强酸强碱
药物及
离子
性药物，难以吸收。但是进入细胞后也难以出来。

4
、分子量

同系列
的
化合物
中，分子量越小，越易被吸收。

口服有效的药物的分子量一般在
500
以下。

体内环境影响

表面积
、药物停留时间、
pH
影响药物的吸收。

口腔:
起效快，直接进入循环。舌下含片、口崩片。接触面积小，适合小剂量药物。

胃
:
血液循环好、停留时间长，
pH
偏酸
。适合弱酸性药物吸收。胃 刺激。