老年脱发慢性乙型肝炎防治指南(2005版)

2021年1月28日发(作者：细菌性阴炎的症状)
简介

慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一
,
严重危害人民健 康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、
诊断和治疗
,
中华医学会肝病学分会和中华医 学会感染病学分会组织国内有关专家
,
在参考国内外最新研究
成果的基础上
,
按照循证医学的原则
,
制订了《慢性乙型肝炎防治指南》
(
以下简称 《指南》
)
。其中推荐的意
见所依据的证据共分为
3
个级别
5
个等次
,
文中以括号内斜体罗马数字表示。

本
《指南》
只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策
,
不是强制性标准
;
也不可能包括或解决慢
性乙型肝炎诊治中的所有问题。
因此
,
临床医生在针 对某一具体患者时
,
应充分了解本病的最佳临床证据和现
有医疗资源
,
并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上
,
根据自己的知识和经验
,
制定合理的诊疗方
案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速
,
本《指南》将根据需要不断 更新和完善。

一、病原学

乙型肝炎病毒
(HBV)
属嗜 肝
DNA
病毒科
(hepadnaviridae),
基因组长约
3 .2kb,
为部分双链环状
DNA
。
HBV
侵入人体后
,< br>与肝细胞膜上的受体结合
,
脱去外包膜
,
穿入肝细胞质内
,< br>然后脱去衣壳
,
部分双链环状
HBV DNA
进入肝细胞核内
,
在宿主酶的作用下
,
以负链
DNA
为模板延长正链
,修补正链中的裂隙区
,
形成共价闭合环状
DNA(cccDNA),
然后 以
cccDNA
为模板
,
在宿主
RNA
聚合酶Ⅱ的作用下< br>,
转录成几种不同长短的
mRNA,
其中
3.5kb
的
mRNA
含有
HBV DNA
序列上全部遗传信息
,
称为前基因组
RNA
。
后者进入肝细胞质作为模板
,
在
HBV
逆 转录酶作用下
,
合成负链
DNA;
再以负链
DNA
为模板< br>,
在
HBV DNA
聚合酶作用下
,
合成正链
DNA ,
形成子代
的部分双链环状
DNA,
最后装配成完整的
HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状
DNA
也可进入
肝细胞核内
,
再形成
cccDNA
并继续复制。
cccDNA
半衰期长
,
很难从体内彻底清除
[1,2]
。
HBV
含
4
个 部分重叠
的开放读码框
(ORF),
即前
S/S
区、前
C/ C
区、
P
区和
X
区。前
S/S
区编码大
(
前
S1
、前
S2
及
S)
、中
(
前
S2
及
S)
、小
(S)3
种包膜蛋白
;
前
C/C
区编码
HBeAg
及
HBcAg;P
区编码聚合酶< br>;X
区编码
X
蛋白。前
C
区和基本核心启动子
(BC P)
的变异可产生
HBeAg
阴性变异株。前
C
区最常见的变异为< br>G1896A
点突变
,
形成终止密码子
(TAG),
不表达
HBeAg
。
BCP
区最常见的变异是
A1762T/G17 64A
联合点突变
,
选择性地抑制前
CmRNA
的转录
,< br>降低
HBeAg
合成
。
P
基因变异主要见于
POL/ RT
基因片段
(349
～
692aa,
即
rt1
～
rt344)
。在拉米夫定治疗中
,
最常见的是酪
氨酸
-< br>蛋氨酸
-
天门冬氨酸
-
天门冬氨酸
(YMDD)
变异
,
即由
YMDD
变异为
YIDD(rtM204I)
或YVDD(rtM204V),
并
常伴有
rtL180M
变异
,
且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株
(
Ⅰ
)
。

S
基因变异可导致隐匿性
HBV
感染
(occultHBVinfe c-tion),
表现为血清
HBsAg
阴性
,
但仍可有
H BV
低水平
复制
(
血清
HBV DNA
常
<10
拷贝
/ml)
。

根据
H BV
全基因序列差异
≥8%
或
S
区基因序列差异
≥4%,< br>目前
HBV
分为
A
～
H
八个基因型
;
各基因型又可
分为不同基因亚型。
A
基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于
D
基因型
,B
基因型患者高于
C
基因型
[6]4
[5]
[4]
[3]
[1]
(
Ⅰ
)
。基因型是否影响核苷
(
酸
)
类似物的疗效尚未定论。

H BV
易发生变异。在
HBV
感染者体内
,
常形成以一个优势株为主的 相关突变株病毒群
,
称为准种
(quasispecies),
其确切的临床 意义有待进一步证实。

HBV
的抵抗力较强
,
但
65℃
10h
、煮沸
10min
或高压蒸气均可灭活
HBV
。含氯制剂、环氧乙烷、戊二醛、
过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。

二、流行病学

HBV
感染呈世界性流行
,
但不同地区HBV
感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报告
,
全球约
20亿
人曾感染过
HBV,
其中
3.5
亿为慢性
HBV感染者
,
每年约有
100
万人死于
HBV
感染所致的肝 衰竭、
肝硬化和原发
性肝细胞癌
(HCC)
。

我国属HBV
感染高流行区
,
一般人群的
HBsAg
阳性率为
9.09%
。接种与未接种乙肝疫苗人群的
HBsAg
阳
性率分别为
4.51%
和
9.51%
(
Ⅲ
)
。我国流行的
HB V
血清型主要是
adrq+
和
adw2,
少数为
ayw3(
主要见于新疆、
西藏和内蒙古
);
基因型主要为
C
型和B
型
。

HBV
主要经血液和血液制品、
母婴、
经破损的皮肤和黏膜及性接触传播
。
围产
(
生
)
期传播是 母婴传播
的主要方式
,
多为在分娩时接触
HBV
阳性母亲的血液和体 液传播
(
Ⅰ
)
。经皮肤黏膜传播主要发生于使用未经
严格消毒的医疗 器械、
注射器、
侵入性诊疗操作和手术
[1,10]
[7]
[9]< br>[8]
[7]
(
Ⅱ
-2),
以及静脉内滥用毒品等
(
Ⅰ
)
。
其他
,
如纹身、
扎耳环孔、医务人员工作中 的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播
(
Ⅲ
)
。与
HBV
阳性者性接触
,
特别是
有多个性伴侣者
,
其感染
HBV< br>的危险性增高
(
Ⅰ
)
。由于对献血员进行实施严格的
HBsA g
筛查
,
经输血或血液制
品引起的
HBV
感染已很少发生。 日常工作或生活接触
,
如同一办公室工作
(
包括共用计算机等办公用品
)
、握
手、
拥抱、
同住一宿舍、
同一餐厅用餐和共用厕所等无血液 暴露的接触
,
一般不会传染
HBV
。
经吸血昆虫
(
蚊、
臭虫等
)
传播未被证实。


三、自然史
< br>人感染
HBV
后
,
病毒持续
6
个月仍未被清除者称为 慢性
HBV
感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要
因素。在围生
(
产
)
期和婴幼儿时期感染
HBV
者中
,
分别有
9 0%
和
25%
～
30%
将发展成慢性感染
感染的自然史一般 可分为
3
个期
,
即免疫耐受期、
免疫清除期和非活动或低
(
非
)
复制期
5
5
[12]
[11]
(Ⅰ
);
其
HBV
。
免疫耐受期的特点
是：
HB V
复制活跃
,
血清
HBsAg
和
HBeAg
阳性< br>,HBV DNA
滴度较高
(>10
拷贝
/ml),
血清丙氨 酸氨基转移酶
(ALT)
水平正常
,
肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现 为血清
HBV DNA
滴度
>10
拷贝
/ml,
但一般低于 免疫耐受
期
,ALT/
天门冬氨酸氨基转移酶
(AST)
持续或间歇 升高
,
肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低
(
非
)
复制 期
表现为
HBeAg
阴性
/
抗
-HBe
阳性
,HBV
DNA
检测不到
(PCR
法
)
或低于阈值,ALT
水平正常
,
肝组织学无炎症或
仅有轻度炎症。

在青少年和成人期感染
HBV
者中
,
仅
5%
～
1 0%
发展成慢性
,
一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期
,
表现为活动性慢性乙型肝炎
;
后期为非活动或低
(
非
)
复 制期
,
肝脏疾病缓解。无论是围生
(
产
)
期和婴幼儿时期< br>,
或
是在青少年和成人期感染
HBV
者
,
在其非活动 或低
(
非
)
复制期的
HBV
感染者中
,
部 分病人又可再活动
,
出现
HBeAg
阳转
;
或发生前
-C
或
C
区启动子变异
,HBV
再度活动
,
但< br>HBeAg
阴性
,
两者均表现为活动性慢性乙型肝
炎。
儿童和成年
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者中
,
于
5
和
10
年后发展为非活动或低
(
非
)
复制期的比例分别为< br>50%
和
70%
[13,14]
(
Ⅱ
-3,
Ⅱ
-2)
。在我国和亚太地区对非活动或低
(
非
)
复制期慢 性
HBV
感染者自然史的研究尚不
[8]
[15]
充分
,< br>但有资料表明
,
这些病人可有肝炎反复发作
。对
684
例慢性 乙型肝炎的前瞻性研究表明
,
慢性乙型肝炎
患者发展肝硬化估计的年发生率为
2.1%
。
另一项对
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎进行平均
9
年
(1
～
18.4
年
)
随访
,
进展为肝 硬化和
HCC
发生率分别为
23%
和
4.4%
[1,10, 15]
[16,17]
。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、
HBeAg
持续
[18-20]
阳性、
ALT
水平高或反复波动、嗜酒、合并
H CV
、
HDV
或
HIV
感染
率高于
HBeAg阴性者
(
Ⅱ
-2)
。

(
Ⅰ
)
。
HBeAg
阳性者的肝硬化发生
[10]
慢性乙型肝炎患者中
,
肝硬化失代偿的年发生率约
3%,5
年累计发生率约
16%
[10]
(
Ⅰ
)
。慢性乙型肝炎、代
偿期和失代偿期肝硬化的
5年病死率分别为
0%
～
2%
、
14%
～
20%
和
70%
～
86%
。其影响因素包括年龄、血清
白蛋白和胆 红素水平、血小板计数和脾肿大等
(
Ⅱ
-2)
。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg
血清转换
,
且
HBV
(
Ⅰ
,
Ⅱ
-3)
。

[10,21]DNA
持续转阴和
ALT
持续正常者的生存率较高
[22]
HB V
感染是
HCC
的重要相关因素
,HBsAg
和
HBeAg
均阳性者的
HCC
发生率显著高于单纯
HBsAg
阳性者
(
Ⅱ
-2)
。肝硬化患者发生
HCC
的高危因素包括男性、年龄、嗜酒 、黄曲霉素、合并
HCV
或
HDV
感染、持
5
[10]续的肝脏炎症、持续
HBeAg
阳性及
HBV DNA
持续高水平
(≥10
拷贝
/ml)
约
25%
在成年时将发展成肝硬化和
HCC
[23]
(
Ⅰ
)
。在
6
岁以前受感染的人 群中
,
[24]
(
Ⅱ
-2)
。但有少部分与
HBV
感染相关的
HCC
患者无肝硬化证据。
(
Ⅱ
-3)
。

HCC
家族史也是相关因素
,
但在同样的遗传背景下
, HBV
病毒载量更为重要
四、预防

(
一
)
乙型肝炎疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防
HBV
感染的最有效方法。我国卫生部于
1992
年将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫< br>管理
,
对所有新生儿接种乙型肝炎疫苗
,
但疫苗及其接种费用需由家长 支付
;
自
2002
年起正式纳入计划免疫
,
对
所有 新生儿免费接种乙型肝炎疫苗
,
但需支付接种费
;
自
2005
年
6
月
1
日起改为全部免费。

乙型肝炎疫苗的接种对象 主要是新生儿
[25]
,
其次为婴幼儿和高危人群
(
如医务人员、经 常接触血液的人
员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、 易发生外伤者、
HBsAg
阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉内注射毒品者等
)
。乙型肝炎疫苗全程接种共
3
针
,
按照
0
、
1
、
6
个月程序
,
即接种第
1
针疫苗 后
,
间隔
1
及
6
个月注射第
2
及第
3
针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫
苗越早越好
,
要求在出生后
24 h
内接种。新生儿接种部位为大腿前部外侧肌肉内
,
儿童和成人在上臂三角肌中
部肌肉内注射。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为
87.8%
[26]
(< br>Ⅱ
-3)
。

对于
HBsAg
阳性母亲的新生儿,
应在出生后
24h
内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白
(HBIG),最好于出生后
12h
内
,
剂量应
≥100IU
。在不同 部位同时接种
10μg
重组酵母或
20μg
中国仓鼠卵母细胞
(CH O)
乙型肝炎疫苗
,
可
显著提高阻断母婴传播的效果
[10,26, 27]
(
Ⅱ
-3);
也可在出生后
12h
内先注射
1
针
HBIG,1
个月后再注射第
2
针
HBIG,
[28]
并同时在不同部位接种
1
针
10μg
重组酵母或
2 0μgCHO
乙型肝炎疫苗
,
间隔
1
和
6
个月后分 别接种第
2
和第
3
针乙
型肝炎疫苗
(
各
1 0μg
重组酵母或
20μgCHO
乙型肝炎疫苗
)
。后者不如前者方 便
,
但其保护率高于前者。新生
[29]
儿出生
12h
内注 射
HBIG
和乙型肝炎疫苗后
,
可接受
HBsAg
阳性母亲 哺乳
(
Ⅲ
)
。对母亲
HBsAg
阴性的新生儿
可用
5μg
重组酵母或
10μgCHO
乙型肝炎疫苗免疫
;
对新 生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种
,
剂
量为
5μg
重组 酵母或
10μgCHO
乙型肝炎疫苗
;
对成人建议接种
20μg重组酵母或
20μgCHO
乙型肝炎疫苗
;
对免
疫功能低下或无 应答者
,
应增加疫苗的接种剂量和针次
;
对
3
针免疫程序无 应答者可再接种
3
针
,
于第二次接种
3
针乙型肝炎疫苗1
～
2
个月后检测血清中抗
-HBs
水平。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续
12
年
,
因此一 般人群不需要进行抗
-HBs
监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗
-HBs
监测
,
如抗
-HBs<10mIU/ml,
可给予加强免疫
(二
)
传播途经预防

[30]
(
Ⅲ
)
。

应大力推广安全注射
(
包括针刺的针具
),
对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医< br>院感染管理中标准预防的原则
,
在接触患者的血液、体液及分泌物时
,
均应戴手套。严格防止医源性传播。服
务行业中的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。 注意个人卫生
,
不共用剃须刀和牙具等。
进行正确的性教育
,
若性伴 侣为
HBsAg
阳性者
,
应接种乙型肝炎疫苗
;
对有多个性 伴侣者应定期检查
,
加强管理
,
性交时应使用安全套。对
HBsAg
阳性的孕妇
,
应避免羊膜腔穿刺
,
并缩短分娩时间
,
保证胎盘的完整性
,
尽量减
少新生儿暴露于母血的机会。

(三
)
意外暴露
HBV
后预防
[31]
在意外接触
HBV
感染者的血液和体液后
,
可按照以下方法处理：

1.血清学检测应立即检测
HBsAg
、抗
-HBs
、
ALT
等水平
,
并在
3
和
6
个月内复查。

2 .
主动和被动免疫如已接种过乙型肝炎疫苗
,
且抗
-
HBs≥10m IU/ml
者
,
可不进行特殊处理。如未接种过乙
型肝炎疫苗
,或虽接种过乙型肝炎疫苗
,
但抗
-HBs<10mIU/ml
或不详者< br>,
应立即注射
HBIG200
～
400IU,
并同时
于不同部位接种第
1
针乙型肝炎疫苗
(20μg),
于
1
和
6
个月后分别接种第
2
和第
3
针乙型肝炎疫苗
(< br>各
20μg)
。

(
四
)
对患者和携带者的管理

各级医务人员诊断急性或慢 性乙型肝炎患者时
,
应按照中华人民共和国传染病防治法
,
及时向当地疾病< br>预防控制中心
(CDC)
报告
,
并应注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型 肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切
接触者进行血清
HBsAg
、抗
-H Bc
和抗
-HBs
检测
,
并对其中的易感者
(
该< br>3
种标志物均阴性者
)
接种乙型肝炎疫
苗。

对急性 或慢性乙型肝炎患者
,
可根据其病情确定是否住院或在家治疗。
患者用过的医疗器械及 用具
(
如采
血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内窥镜及口腔科钻头等)
应严格消毒
,
尤其应加强对带血污染
物的消毒处理。

对慢性
HBV
携带者及
HBsAg
携带者
(
见本《指南》
“
五、临床诊断
”),
除不能献血及从事直接接触食品和
保育员工作 外
,
可照常工作和学习
,
但要加强随访。

乙型肝炎患者和携带者的传染性高低
,
主要取决于血液中
HBV DNA水平
,
而与血清
ALT
、
AST
或胆红素
水平 无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》
“
二十一、患者的随访
”
。

五、临床诊断

有乙型肝炎或
HBsAg
阳性史超过< br>6
个月
,
现
HBsAg
和
(
或
)H BV DNA
仍为阳性者
,
可诊断为慢性
HBV
感染。
根据
HBV
感染者的血清学、病毒学、生化学试验及其他临床和辅助检查结果
,
可 将慢性
HBV
感染分为：

(
一
)
慢性乙型肝炎

1
．
HBeAg< br>阳性慢性乙型肝炎血清
HBsAg
、
HBV DNA
和
HBe Ag
阳性
,
抗
-HBe
阴性
,
血清
ALT
持续或反复
升高
,
或肝组织学检查有肝炎病变。

2
．
HBeAg
阴性慢性乙型肝炎血清
HBsAg
和
HBV DNA
阳性
,HBeAg
阴性、抗
-HBe
阳性或阴性
,
血清
ALT
持续或反复异常
,
或肝组织学检查有肝炎病变。

上述两型慢性乙型肝炎根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果
,
也可进一步分为轻度、中 度和重度
(
见
2001
年《病毒性肝炎防治方案》
(
二)
乙型肝炎肝硬化

[32]
)
。

乙型肝炎 肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果
,
肝组织病理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成
,
二者必
须同时具备
,
才能作出病理诊断。

1.
代偿期肝硬化：指早期肝硬化
,
一般属
Child-PughA
级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状
,ALT
和
AST
可异常< br>,
但尚无明显肝衰竭表现。
可有门静脉高压征
,
如脾功能亢进及轻度食 管胃底静脉曲张
,
但无食管胃
底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。

2.
失代偿期肝硬化：指中、晚期肝硬化
,
一般属
Child-Pu ghB
或
C
级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂
出血、肝性脑病、腹水等严 重并发症。多有明显肝衰竭表现
,
如血清白蛋白
<35g/L,
胆红素
>35μmol/L,ALT
和
AST
不同程度升高
,
凝血酶原活 动度
(PTA)<60%
。

亦可参照
2001
年《病毒性 肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期
(
三
)
携带 者

1.
慢性
HBV
携带者：
血清
HBsAg和
HBV DNA
阳性
,HBeAg
或抗
-HBe
阳性
,
但
1
年内连续随访
3
次以上
,
血清ALT
和
AST
均在正常范围
,
肝组织学检查一般无明显异常。 对血清
HBV DNA
阳性者
,
应动员其做肝穿刺检查
,
以 便进一步确诊和作相应治疗。

2.
非活动性
HBsAg
携带者：< br>血清
HBsAg
阳性、
HBeAg
阴性、
抗
-HBe
阳性或阴性
,HBV DNA
检测不到
(PCR
法
)
或低于阈值
,1
年内连续随访
3
次以上
,ALT
均在正常 范围。肝组织学检查显示：
Knodell
肝炎活动指数
(HAI)<4
或其 他的半定量计分系统病变轻微。

(
四
)
隐匿型慢性乙型肝炎

血清
HBsAg阴性
,
但血清和
/
或肝组织中
HBV DNA
阳性,
并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清
抗
-HBs
、抗
-HBe
和
(
或
)
抗
-HBc
阳性
;< br>另约
20%
隐匿性慢性乙型肝炎患者除
HBV DNA
阳性外
,
其余
HBV
血清学
标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的 肝损伤。

六、实验室检查

(
一
)
生物化学检查

1.
和
AST血清
ALT
和
AST
水平一般可反映肝细胞损伤程度
,
最为常用。

2.
胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关
,
但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高
鉴别。
肝衰竭患者血清胆红素常较高
,
且呈进行性升高
,
每天上升
1
倍正常值上限
(ULN),
且
≥10×ULN;
也可出现
胆红素与
ALT
和
A ST
分离现象。

3.
凝血酶原时间及凝血酶原活动度：凝血酶原时间
(PT)
是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标
,
凝血
酶原活动度
(PTA)
是
PT
测定值的常用表示方法
,
对判断疾病进展及预后 有较大价值
,
近期内
PTA
进行性降至
40%
以下为肝衰竭 的重要诊断标准之一
,<20%
者提示预后不良。亦有用国际标准化比
(INR)来表示此项指
标
,INR
值升高与
PTA
值下降具有同样意义。

4.
胆碱酯酶
(ChE)
：可反映肝脏合成功能
,
对了解病情轻重和监测肝病发展具有参考价值。

5.
血清白蛋白：反映肝脏合成功 能
,
慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升
[32]
。

高
,
表现为血清白蛋白
/
球蛋白比值降低。

6.
甲胎蛋白
(AFP)
：
明显升高往往提示
HCC,轻度
AFP
升高也常提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生
,
可能
有助于判断预后
,
也可监测
HCC
的发生
,
但应注意
AFP
升高的幅度、持续时间及其动态变化及其与
ALT
、
AST
的关系
,
并结合患者的临床表现和
B
超等影像学检查结果进行综合分析。
(
二
)HBV
血清学检测

HBV
血清学标 志包括
HBsAg
、抗
-HBs
、
HBeAg
、抗
-HBe
、抗
-HBc
和抗
-HBcIgM,
目前常采用酶免疫法< br>(EIA)
、
放射免疫法
(RIA)
、
微粒子酶免分析法(MEIA)
或化学发光法等检测。
HBsAg
阳性表示
HBV
感染
;
抗
-HBs
为保护性抗体
,
其阳性表示对
H BV
有免疫力
,
见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者
;HBsAg
转阴而抗
-HBs
转阳
,
称为
HBsAg
血清转换
;HBeAg
阳性可作为
HBV
复制和传染性高的指标
;
抗
-HBe
阳性表示
HBV
复制水平
低
(
但有前
C
区突变者例外
);HBeAg
转阴而抗
-HBe
转阳
,称为
HBeAg
血清转换
;
抗
-HBcIgM
阳性提示
HBV
复制
,
多见于乙型肝炎急性期
;
抗
-HBc
总抗体主要是抗
-HBcIgG,
只要感染过
HBV,
无论病毒是否 被清除
,
此抗体均为
阳性。

为了解有无
HBV
与 丁型肝炎病毒
(HDV)
同时或重叠感染
,
可测定
HDAg
、抗
-HDV
、抗
-HDVIgM
和
HDVRNA
。
(
三
)HBV DNA
、基因型和变异检测

DNA
定 性和定量检测：
反映病毒复制情况或水平
,
主要用于慢性
HBV
感染 的诊断、
监测血清
HBV
DNA
及其水平
,
以及抗病毒疗效。

基因分型常用的方法 有：
①基因型特异性引物
PCR
法
;
②限制性片段长度多态性分析法
(RFLP);
③线性探
针反向杂交法
(INNO-LiPA);
④
PCR
微量板核酸杂交酶联免疫法
;
⑤基因序列测定法等。但目前国内尚无经 国
家食品药品监督管理局
(SFDA)
正式批准的
HBV
基因分型试 剂盒。

耐药突变株检测
[33,34]
常用的方法有①
HBV聚合酶区基因序列分析
;
②限制性片段长度多态性分析法
(RFLP);
③荧光实时
PCRLightCycler
法
;
④线性探针反向杂交法等。< br>上述方法各有优缺点
,
目前尚无统一的标准
或公认的最佳试剂盒。

七、影像学诊断

可对肝脏、胆囊、脾脏进行
B
超、
CT< br>和核磁共振
(MRI)
等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监
测慢性乙 型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如
HCC
等。

八、病理学诊断

慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是：
明显的汇管区炎症< br>,
浸润的炎性细胞主要为淋巴细胞
,
少数为浆细
胞和巨噬细胞
;
炎性细胞聚集常引起汇管区扩大
,
并可破坏界板引起界面肝炎
(inter facehepatitis),
又称碎屑样
坏死
(piecemeal necro sis)
。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内
肝细 胞变性、坏死
,
包括融合性坏死和桥形坏死等
,
随病变加重而日趋显著。肝细 胞炎症坏死、汇管区及界面
炎症可导致肝内胶原过度沉积
,
肝纤维化及纤维间隔形成。 如进一步加重
,
可引起肝小叶结构紊乱
,
形成假小
叶并进展为肝硬化 。

免疫组化法检测可显示肝细胞中有无
HBsAg
和
HBcAg< br>表达。
HBsAg
胞浆弥漫型和胞膜型
,
以及
HBcAg胞
浆型和胞膜型表达提示
HBV
复制活跃
;HBsAg
包涵体型 和周边型及
HBcAg
核型表达
,
则提示肝细胞内存在
HBV
。

慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级
(G)
、纤维化程度的分期
(S),
可参照
2001
年《病毒性肝炎防治方案》
[32]
。目 前国际上常用
KnodellHAI
评分系统
,
亦可采用
Ishak
、
Scheuer
和
Chevallier
等评分系统或半定量计分 方
[35-38]
案
,
了解肝脏炎症坏死和纤维化程度
,
以 及评价药物疗效
九、总体治疗目标

。

慢性乙型肝炎的总体治疗目 标是：最大限度地长期抑制或消除
HBV,
减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化
,
延缓和阻止疾病进展
,
减少和防止肝脏失代偿、
肝硬化、
HCC
及其 并发症的发生
,
从而改善生活质量和延长存
活时间。

慢性乙型肝炎 治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗
,
其中抗病毒治疗是关
键
,
只要有适应证
,
且条件允许
,
就应进行规范的抗病毒 治疗。

十、抗病毒治疗的一般适应证
[39-42]
5
4
一般适应证包括：①
HBV DNA
≥10
拷贝
/ml(HBeAg
阴性者为
≥10
拷贝
/ml);
②
A LT≥2×ULN;
如用干扰素
治疗
,ALT
应
≤10×ULN,< br>血总胆红素水平
(TBIL)
应
<2×
ULN;
③如
ALT<2×
ULN,
但肝组织检查示
KnodellHAI≥4,
或
≥G2
炎症坏死。

符合①和②或③条件的患者应抗病毒治疗
;
对 达不到上述治疗标准者
,
则应监测病情变化
,
如持续
HBV
DNA
阳性
,
且
ALT
异常
,
也应考虑抗病毒治 疗
(
Ⅲ
)
。

应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的< br>ALT
升高
,
也应排除因应用降酶药物后
ALT
暂时性正常。 在
一些特殊病例如肝硬化
,
其
AST
水平可高于
ALT,< br>对此种患者可参考
AST
水平。

十一、抗病毒治疗应答
[39-42]
治疗应答包含多项内容
,
有多种分类方法。

(
一
)
单项应答

1.
病毒学应答
(virological response)
指
PCR
法检测不到血清
HBV DNA
或低于检测下限
,
或较基线下降
≥2log10
。

2.
血清学应答
(serological response)
指血清HBeAg
转阴或
HBeAg
血清学转换
,
或
HBsA g
转阴或
HBsAg
血清
学转换。

3.
生化学应答
(biochemical response)
指血清
ALT
或
AST
恢复正常。

4.
组织学应答
(histological response)
指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

(
二
)
时间顺序应答

1.
初始或早期应答
(initialorearly response)
：治疗
12
周时的应答。

2.
治疗结束时应答
( responseatendof therapy)
：治疗结束时应答。

3.
持久应答
(sustained response)
：治疗结束后随访
6
个月或
12
个月以上
,
疗效维持不变
,
无复发。

4.
维持应答
(maintained response)
：在抗病毒治疗期间表现为
HBV DNA
检测不到
(P CR
法
)
或低于检测下
限
,
或
ALT
正常 。

5.
反弹
(breakthrough)
：达到了初始应答,
但在未更改治疗的情况下
,HBV DNA
水平重新升高
,
或 一度转阴
后又转为阳性
,
可有或无
ALT
升高。
有时也指< br>ALT
和
AST
复常后
,
在未更改治疗的情况下再度升高,
但应排除由
其他因素引起的
ALT
和
AST
升高。< br>
6.
复发
(relapse)
：达到治疗结束时应答
,但停药后
HBV DNA
重新升高或阳转
,
有时亦指
ALT和
AST
在停药
后的再度升高
,
但应排除由其他因素引起的ALT
和
AST
升高。

(
三
)
联合应答
(combination response)

1.
完全应答
(complete response ,CR)
：指出现生化学、血清学和病毒学联合应答
,
如
HBeAg
阳性慢性乙型
肝炎患者
,
治疗后
ALT
恢复正常
,HBV DNA
检测不到
(PCR
法
)
和
HBeAg
血清转 换
;HBeAg
阴性慢性乙型肝炎患
者
,
治疗后
ALT恢复正常
,HBV DNA
检测不到
(PCR
法
)
。

2.
部分应答
(partial response,PR)
：
介于 完全应答与无应答之间。
如
HBeAg
阳性慢性乙型肝炎患者
,
治疗 后
ALT
恢复正常
,HBV DNA<10
拷贝
/ml,
但无
HBeAg
血清转换。

3.
无应答
(non- response,NR)
：未达到以上应答者。

十二、干扰素类

荟萃分析表明
,HBeAg
阳性患者经普通干扰素
-
α(IFN
-
α)
治疗
4
～
6
个月后
,
治疗组和未治疗 组
HBV DNA
转
阴率
(
杂交法
)
分别为
37%
和
17%,HBeAg
转阴率分别为
33%
和
12 %,HBsAg
转阴率分别为
7.8%
和
1.8%,
其疗效与
基线血清
ALT
水平和肝组织学病变程度呈正相关
[42-44]
[39]
5
(
Ⅱ
)
。
有关
HBeAg
阴性患者的< br>4
次随机对照试验表明
,
治疗
[40,41]
结束时应答率为
38%
～
90%,
但持久应答率仅为
10%
～
47 %(
平均为
24%)
少
1
年才能获得较好的疗效
[45]< br>(
Ⅰ
)
。有报道称普通
IFN-
α
疗程至
(
Ⅱ
)
。
以普通
IFN-
α(5MU
皮下注射
,
每日
1
次
)
治疗慢性乙型肝炎患者
,
其中部分
患者可出现
ALT
升高
,
少数患者甚至出现黄疸。
治疗代偿 期乙型肝炎肝硬化患者时
,
肝功能失代偿的发生率为
<1%
(
Ⅱ)
。

3
[46,47]
一项国际多中心随机对照临床试验显示
,
用聚乙二醇化
IFN-
α2a(PegIFN
-
α2a) (
Mr=40×
10
)
治疗
HBeAg
阳
性慢性乙 型肝炎患者
(87%
为亚洲人
)48
周后
,
停药随访
24
周
,HBeAg
血清转换率为
32%
(60%
为亚洲 人
)
治疗
48
周后
,
随访
24
周
,HBV DNA<2×
10
拷贝
/ml
的患者为
43%
3
[49]
3
4
[48]
;HBeAg
阴性患者
,< br>随访
48
周时为
42%
。亚太地
区一项Ⅱ期临床研究显示,
每周
1
次
PegIFN-
α2a(Mr=40×10
)
治疗
24
周后
,
随访
24
周
,
其
HBeAg
血清转换率高于
普通
IFN-
α
。单用
PegIFN-
α2b(Mr=12×10
)
或与拉米夫定联合应用治疗
H BeAg
阳性慢性乙型肝炎
52
周
,
停药
[6]
3
后随访
26
周
,
两组
HBeAg
血清转换率均为< br>29
。
PegIFN-
α2a(Mr=40×10
)
在我国已 被批准用于治疗慢性乙型肝
炎。

对普通
IFN-
α
治疗后 复发的患者
,
再以普通
IFN-
α
治疗仍可获得疗效
型、< br>PegIFN-
α2a
或核苷
(
酸
)
类似物治疗(
Ⅲ
)
。

(
一
)
干扰素抗病毒疗效的预测因素

有下列因素者常可取 得较好的疗效：①治疗前高
ALT
水平
;
②
HBV DNA<2×< br>10
拷贝
/ml;
③女性
;
④病程
短
;⑤非母婴传播
;
⑥肝脏纤维化程度轻
;
⑦对治疗的依从性好
;< br>⑧无
HCV
、
HDV
或
HIV
合并感染者。其中治疗
前
HBV DNA
、
ALT
水平及患者的性别是预测疗效的主要因素
测疗效也很重要。

[51-54]
8
[42,50]
(< br>Ⅱ
),
亦可换用其他普通
IFN-
α
亚
(
Ⅱ
)
。治疗
12
周时的早期病毒学应答对预
(
二
)< br>干扰素治疗的监测和随访

治疗前应检查①生物化学指标
,
包括
ALT
、
AST
、胆红素、白蛋白及肾功能
;
②血常规、甲状腺功 能、血
糖及尿常规
;
③病毒学标志
,
包括
HBsAg
、
HBeAg
、
抗
-HBe
和
HBV DNA
的 基线状态或水平
;
④对于中年以上患
者
,
应作心电图检查和测血压< br>;
⑤排除自身免疫性疾病
;
⑥尿人绒毛膜促性腺激素
(HCG)
检测以排除妊娠。

治疗过程中应检查：①开始治疗后的第
1
个月
,
应每
1
～
2
周检查
1
次血常规
,
以后每月检查
1
次
,
直至治疗结
束
;
②生物化学 指标
,
包括
ALT
、
AST
等
,
治疗开始 后每月
1
次
,
连续
3
次
,
以后随病情改善 可每
3
个月
1
次
;
③病毒学
标志：治疗开始后每< br>3
个月检测
1
次
HBsAg
、
HBeAg
、 抗
-HBe
和
HBV DNA;
④其他：每
3
个月检测1
次甲状腺
功能、
血糖和尿常规等指标
;
如治疗前就已存在甲状 腺功能异常
,
最好先用药物控制
,
然后再开始
IFN
治疗< br>,
同时
应每月检查甲状腺功能
;
⑤应定期评估精神状态
,尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者
,
应立即停药并
密切监护。

(
三
)
干扰素的不良反应及其处理
干扰素的主要不良反应包括

1.
流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等
,
可在 睡前注射
IFN-
α,
或在注射
IFN-
α
同
时服 用解热镇痛药
,
以减轻流感样症状
(
Ⅲ
)
。随疗程进展,
此类症状逐渐减轻或消失。

2.
一过性骨髓抑制：主要表现为外周血 白细胞
(
中性粒细胞
)
和血小板减少。如中性粒细胞绝对数
≤1.0 ×10
/L,
血小板
<50×
10
/L,
应降低
I FN-
α
剂量
;1
～
2
周后复查
,
如恢复
,
则逐渐增加至原量。
如中性粒细胞绝对
数
≤0.75×10
/L,
血小板
<30×
10
/L,
则应停药。对中性粒细胞明显降 低者
,
可试用粒细胞集落刺激因子
(G-CSF)
或粒细胞巨噬细胞集落刺激 因子
(GM-CSF)
治疗
(
Ⅲ
)
。

3 .
精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此
,
使用
IFN -
α
前应评估患者的精神状况
,
治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此 类不良反应
(
Ⅲ
),
但对症状严重者
,
应及时停用
IFN-
α
。

4.
可诱导自身抗体和自身免疫性疾病的产生：包括 抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情
况下无明显临床表现
,
部分患者可出 现甲状腺疾病
(
甲状腺功能减退或亢进
)
、糖尿病、血小板减少、银屑病、< br>白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等
,
严重者应停药。

5.
其他少见的不良反应：包括肾脏损害
(
间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等
)
、心血管并发症
(
心
律失常、缺血性心脏病和心肌病等
)
、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等
,
发生上述反应时
,
应停止 干扰
素治疗。

(
四
)
干扰素治疗的禁忌证
IFN
治疗的绝对禁忌证：
包括妊娠、
精神病史
(
如严重抑郁症
)
、
未能控制的癫痫、
未戒断的酗酒
/
吸毒者、
未 经控制的自身免疫性疾病、
失代偿期肝硬化、
有症状的心脏病、
治疗前中性粒细胞计数
<1.0×
10
/L
和治疗
前血小板计数
<50×
10
/L
。

IFN
治疗的相对禁忌证：包括甲状腺疾病、视网膜病 、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控
制的高血压和总胆红素
>51
μmol/L
特别是以间接胆红素为主者。

9
9
9
9
9
9
[53]

十三、核苷
(
酸
)
类似物

(
一
)
拉米夫定
(lamivudine)

国内 外随机对照临床试验表明
,
每日口服
100mg
可明显抑制
HBV DNA
水平
,HBeAg
血清转换率随治疗时
间延长而提高
,
治疗
1
、
2
、
3
、
4
和
5年后
HBeAg
血清转换率分别为
16%
、
17%
、< br>23%
、
28%
和
35%
水平较高者
,
一般
HBeAg
血清转换率也较高
[1,2]
[61-63]
[64,6 5]
[55-60]
[21]
[55]
;
治疗前
ALT。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率
。在失代偿期肝硬化患者也能改善
。随机对照临床试验表明
,
本药可降低肝功能失代偿和
HCC
发生率
。国外研究
肝功能
,
延长生存期
结果显示
,
拉米夫定治疗 儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似
,
安全
性良好。
对乙型肝炎肝移植患者< br>,
移植前用拉米夫定
;
移植后
,
拉米夫定与
HBIG
联用
,
可明显降低肝移植后
HBV
再感染
,
并可减 少
HBIG
剂量。

随用药时间的延长
,
发生病毒耐药变异 的比例增高
(
第
1
、
2
、
3
、
4
年分别为
14%
、
38%
、
49%
、
66 %)
从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重
,
少数甚至 发生肝功能失代偿
外
,
部分患者在停用本药后
,
出现
HBV DNA
和
ALT
水平升高
[69]
[55
,
66< br>,
67]
[68]
,
。另
,
个别患者甚至可发生肝功 能失代偿。我国
SFDA
已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

(
二
)
阿德福韦酯
(adefovirdipivoxil)

目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体
,
在体内水解为阿德福韦
,
从而发挥抗病毒作用。
阿德福韦
酯是
5′
-
单磷酸脱氧阿糖 腺苷的无环类似物。
一项随机双盲安慰剂对照的临床试验表明
,
在
HBeAg
阳性慢性乙
型肝炎患者
,
口服阿德福韦酯可明显抑制
HBV DNA
复制
[70]
,
应用
1
、
2
、
3
年时的
HBV DNA
转阴率
(<1000
拷贝
[71]< br>/ml)
分别为
28%
、
45%
、
56%,HBeA g
血清转换率分别为
12%
、
29%
、
43%;
其 耐药发生率分别为
0%
、
1.6%
、
3.1%
治疗
HBeAg
阴性者
1
、
2
、
3
年的耐药发生率分别 为
0%
、
3.0%
和
5.9%
～
11%
的 代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效
[75,76]
[77]
[72-74]
;
。本药对拉米夫定耐药变异
。在较大剂量时有一定肾毒性
,
主要表现为血清 肌酐升高和血磷
,
每日
10mg,
治疗
48
～
96
周
,
约有
2%
～
3%
病人血清肌酐较基线值
下降
,
但每日
10mg
剂量对肾功能影响较小
上升
>0. 5mg/dl(44.2μmol/L)
。因此
,
对应用阿德福韦酯治疗者
,
应定期监测血清肌酐和血磷水平。

阿德福韦酯已获我国
SFDA
批 准用于治疗慢性乙型肝炎
,
其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患
者。本药尤其 适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。

(
三
)
恩替卡韦
(entecavir)

恩替卡 韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ
/
Ⅲ期临床研究表明
,
成人每日口服
0. 5mg
能有效抑制
HBV
DNA
复制
,
疗效优于拉米夫定
[81]
[78,79]
[80]
;
一项Ⅲ期临床研究
表明
,
发生
YMDD
变异者将剂量提高至每日
1mg
能有效抑制
HBV DNA
复制。初治患者治疗
1
年时的耐药发生率为
0%,< br>但对已发生
YMDD
变异者治疗
1
年时的耐药发生率
为
5.8%
。我国
SFDA
已批准恩替卡韦用于治疗慢性乙型肝炎患者。
< br>(
四
)
应用核苷
(
酸
)
类似物治疗时的监测 和随访

治疗前检查：①生化学指标包括
ALT
、
AST
、 胆红素、白蛋白等
;
②病毒学标志包括
HBeAg
、抗
-HBe和
HBV DNA
的基线状态或水平
;
③根据病情需要
,
检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等
;
④有条件
的单位治疗前后各行肝 组织学检查。

治疗过程中应对相关指标定期监测和随访
,
以评价疗效和提高 依从性：①生化学指标治疗开始后每月
1