合理的减肥方法拟胆碱药和抗胆碱药

2021年1月28日发(作者：大枣泡水)
拟胆碱药和抗胆碱药

乙酰胆碱（
Acetylcholine
）是 躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化
学递质。
药物可通过影响乙酰胆碱与受体 的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，
达到增强或
减弱乙酰胆碱作用的结果，
调节胆碱 能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，
用于治疗
的目的。

O
H
3
C
O
CH
3
N
+
CH
3H
3
C

乙酰胆碱

第一节

拟胆碱药

拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。
依药物的作用机 制，
可分为直接作用
于胆碱受体的胆碱受体激动剂，
和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制 剂。
本类药物可使心率减
慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、 肠麻痹和血管痉挛性
疾病。

1
、胆碱受体激动剂

在研究 中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（
muscarine
）和烟碱（
nicotine）的敏感性，分为
M-
胆碱受体和
N-
胆碱受体。乙酰胆碱在胃肠道和血 液中易水解，且选择性不高，未能直接
用于治疗的目的。长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱< br>(Pilocarpine)
等植物来源的
药物。
对乙酰胆碱进行结构改造的研 究，
又得到一些胆碱受体激动剂，
如卡巴胆碱
（
Carbachol),
氯贝胆碱
(Bethanechol chloride)
等。

+
H
3
C
CH
3
N
CH
3
O
O
NH
2
-
, Cl
+
H
3
C
CH
3
N
CH
3
CH
3
O
O< br>NH
2
-
,


C
l









卡巴胆碱



























氯贝胆碱

*
硝酸毛果芸香碱

CH
3
N
N
CH3
H
O
,
HNO
3
H

化学名为4-[(1-
甲基
-1
H
-
咪唑
-5-
基)
甲基
]-3-
乙基二氢
-2
（
3
H
）
-
呋喃酮硝酸盐。

本品是芸香科植物毛果芸香（
Piloca rpine
）中分离出的一种生物碱。为无色结晶或白色
结晶性粉末，无臭，遇光易变质。毛果 芸香碱

的
pKa

值
7.15
和
12. 57
，分别表示咪唑环上
N-3
和
N-1
的碱性。

毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为
[
α
]
D
20

+80
?～

+83
?。

毛果芸香碱 具有
M-
胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小，
眼内压降低 。

临床用滴眼液，治疗原发性青光眼。

2
、乙酰胆碱酯酶抑制剂

抑制乙酰胆碱酯酶（
Ach E
）
，可使乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。经
O
典的抗胆碱酯酶药，< br>本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，
在临床上主要用于治疗重症肌无
力和青光眼，如从 毒扁豆碱结构简化得到的溴新斯的明（
Neostigmine Bromide
）和生物碱加
兰他敏（
Galanthamine
）
。近年来，开发出新型的抗胆碱酯酶药 。这些药物比乙酰胆碱对乙
酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，
但药物分子本身却不是酯酶催化反应 的底物，
他们只是在一
段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。
这 些药物被称为非经典的抗胆
碱酯酶药，仍属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。

近来随着 老年性痴呆病理的研究的深入，
认为老年性痴呆患者体内中枢神经系统中乙酰
胆碱的浓度较低，
通过抑制乙酰胆碱酯酶可以提高脑内乙酰胆碱的水平，
起到治疗作用。
现
不仅 在已有的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，
开发治疗抗老年性痴呆的新用途，
还开发出一些抗老
年性痴呆的新药。如上个世纪末上市的他克林（
Tacrine
）
，多萘培齐
(Donepezil)
，雷沃斯的
明（
Rivastigmine
）等。< br>
NH
2
CH
3
H
3
C
H
3
C
N
O
O
CH
3
N
CH
3N








他克林



















雷沃斯的明

*
溴新斯的明

O
H3
C
N
H
3
C
+
CH
3
O< br>N
CH
3
, Br
-
CH
3

化 学名为溴化
-N
，
N
，
N-
三甲基
-3-[
（二甲氨基）甲酰氧基
]
苯铵。

本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。< br>mp.171
～
176
℃，熔融时同时分解。极易溶于水，
水溶液呈中 性；易溶于乙醇和氯仿；几乎不溶于乙醚。游离碱的
pKa
为
12.0
。
溴新斯的明具酯的结构，在碱水液中可水解。

溴新斯的明口服后在肠内有一部 分被破坏，
故口服剂量远大于注射剂量。
口服后尿液内
无原型药物排出，但能检出两个 代谢物，其中一个为酯水解产物溴化
3-
羟基苯基三甲铵。

本品属可逆性胆 碱酯酶抑制剂，
临床用作口服。
主要用于重症肌无力，
也可用于腹部手
术后腹 气胀及尿潴留。供注射用的是新斯的明的甲硫酸盐（
Neostigmine Methylsulfa te
）
，
临床用途与溴新斯的明相似。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎 等，可用阿托
品对抗。

*
氢溴酸加兰他敏

OH
H
O
MeO
N
CH
3
, HBr

化学名为
11-
甲基
-3-
甲氧基
-4< br>а
，
5
，
9
，
10
，
11
，
12
，
-
六氢
-6
H
-
苯并呋喃
[3
а
，
3
，
2-ef][2]
苯并氮杂卓
-6 -
醇氢溴酸盐。

本品为胆碱酯酶抑制剂，有较弱的抑制胆碱酯酶作用，能透过血脑屏 障，故对中枢神经
系统作用比较强。使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状 态。
其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎
(
小儿麻 痹症
)
后遗
症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹。

*
石杉碱甲

H
N
O

石杉碱甲是从我国石杉属植物
Huperzia serrata
中分离到的一种新生 物碱，为可逆性胆
碱酯酶抑制剂。
可用于治疗重症肌无力，
和改善脑功能，
对 脑血管硬化，血管性或早老性记
忆障碍均有改善。

*
多萘培齐
< br>N
H
3
C
NH
2
O
O
O
C H
3
CH
3

化学名为
2-
（
1-
苄基
-4-
哌啶基）
-
甲基
-5
，
6-
二甲氧基
-2
，
3-
二氢
-1
H
-
茚酮。

本品对乙酰胆碱酯酶具有高度的专一性，
对外周神经系统产生的副作用较轻，
也不引起肝毒
性。用于老年痴呆症的治疗。


第二节

抗胆碱药

抗胆碱药一般不阻碍乙酰胆碱在神经末稍的释放，
但可与胆碱受体 结合，
阻断乙酰胆碱
与受体的结合，
减少胆碱能神经的过度兴奋。
这类药物按 作用部位和作用的受体的亚型的不
同，可分为
M-
胆碱受体阻断剂、
N
1
胆碱受体阻断剂和
N
2
胆碱受体阻断剂。

1
、
M-
胆碱受体阻断剂

该类药物阻断神经节后胆碱能神 经支配的胆碱受体，
可散大瞳孔，
加快心率，
抑制腺体
分泌，松弛平滑肌。临 床上主要用于解除胃肠道痉挛，缓解胃肠道绞痛，和散瞳。故又称解
痉药。

M-
胆碱受体阻断剂按来源和结构可以分为莨菪生物碱和合成药物。

（
1
）莨菪生物碱

莨菪生物碱的代表药物是从茄科植物颠茄、曼陀 罗及莨菪中分离提取而得的阿托品
（
Atropine
）
。从我国的植物资源 中，提取出阿托品的衍生物山莨菪碱（
Anisodamine
）、东
莨菪碱（
Scopolamine
）和樟柳碱（
Anisodine
）。它们有类似的结构、 药理作用和用途。

N
CH
3
H
O
O
OH
N
CH
3
H
OH
N
CH
3
HO
OH
O
H
O
O
O


O

阿托品

山莨菪碱

东莨菪碱

与 阿托品比较，山莨菪和东莨菪碱分别在托品烷的
6
位有羟基或
6
、
7
位有氧桥，导致
了药物的极性不同。极性小的，易进入中枢神经，故这些药物在中枢产生的作用 强弱不同。
这类药物极性大小的顺序为山莨菪碱

＞

阿托品

＞东莨菪碱，中枢作用强弱的顺序与其极
性的顺序相反。

在各种天然来源的莨菪碱的结构中，
含氮杂环的氮上仅有一甲基，
氮为叔氮原子。在该
氮原子联接一烃基，即季铵化，得到了溴甲阿托品
(Atropine
Methobromide,
胃痉平
)
，甲溴
东莨菪碱
(Scopolamine Methobromide)
，丁溴东莨菪碱
(Scopolamine Butylbrom ide)
等。这类季
铵化修饰的药物在体液中以离子态存在，
不易进入血脑屏障，故中枢副作用减小。
胃肠道平
滑肌的解痉作用较强，用作解痉药更宜。

H
3
C
N
+
CH
2
H
OH
CH< br>3
H
9
C
4
N
+
O
O
.< br>Br
-
O
O
H
OH
Br
-

O

溴甲阿托品

丁溴东莨菪碱

*
硫酸阿托品

CH
3
H
*
O
O

N
*
*
OH
*
, H
2
SO
4
, H
2
O
2

化学名为
α
-(
羟甲基
)
苯乙酸
-8-
甲基-8-
氮杂双环
[3.2.1]
–
3-
辛酯硫酸盐一水合物。

本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，
mp. 190
～
194< br>℃（分解）
。极易溶于
水，水溶液呈中性反应。在
100
℃加热
30
分钟仍然稳定。在碱性条件下（如硼砂）可引起
分解。本品易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯 仿。

阿托品来源于颠茄类植物，
如蔓陀罗。
在提取时莨菪酸会发生外消旋化 。
亦可用全合成
法生产。

本品为莨菪醇、莨菪酸结合成的酯，又称莨菪碱。 莨菪醇亦称托品
(Tropine)
，羟基在
α
位，结构中有
3个手性碳原子
C
1
、
C
3
和
C
5，为内消旋不产生旋光性。莨菪醇可有椅式和船
式两种稳定的构象，二者互为平衡。通常表示成能量 较低的椅式。

N
N
CH
3
CH
3
NH
CH
3
H
OH
OH



























莨菪烷

莨菪醇（椅式）

莨菪醇（船式）

莨菪酸亦称托品酸
(Tropic acid)
，即
α
-
羟 甲基苯乙酸。天然的莨菪酸为
S
构型。莨
菪酸在分离提取时易发生消旋化。
左 旋体的拮抗
M
胆碱作用比消旋体强
2
倍，
但左旋体的中
枢兴 奋作用比右旋体强
8
～
50
倍，
毒性更大。
所以临床上使用 安全性好，
易于制备的外消旋
体。药典规定旋光度不得超过
-0.4
?，以保 证生产过程中能做到完全消旋化。

＋
阿托品含叔胺结构，碱性较强，
pKa
[HB
]
9.8
。水溶液可使酚酞呈红色。结构中的酯键
在
pH
3.5～
4.0
最稳定、弱酸性和近中性条件下稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇
和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整
pH
，加
1%
氯化钠作稳定剂， 采用硬质中性玻璃
安瓿，注意灭菌温度。

N
CH
3
HO
OH
O
O
OH
CH
3
H
OH
H
2
O
N
+
H
O



莨菪醇

莨菪酸

阿托 品为抗胆碱药，
对
M-
受体有作用，
可解除平滑肌痉挛，
抑制腺体分 泌，
散大瞳孔。
用于胃肠道，肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳。
阿托品的毒性较大，毒副作用有瞳孔散大，唾液及汗液分泌减少，心跳加速，兴奋，
烦燥 ，甚至惊厥。阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收，经血液分布全
身，可以透过血脑 屏障和胎盘。

*
氢溴酸东莨菪碱

N
O
O
O
H
O
H
,HBr ,3H
2
O
CH
3

化学名为
6
β
，
7
β
-
环氧
-1
α
H
，
5< br>α
H-
托烷
-3
α
-
醇
(-)
托品 酸氢溴酸盐三水合物。天然品
又称
654-1
，合成品称为
654-2
。

本品为茄科植物颠茄、
白蔓陀罗、
莨菪等中提取得到的东莨菪碱的氢溴 酸盐。
东莨菪与
莨菪在结构上的的区别是，东莨菪在托品烷的
6,7
位有一环 氧基。

本品的作用与阿托品相似。
其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，
对呼吸中枢具兴奋
作用，
但对大脑皮质有明显的抑制作用，
此外还有扩张毛细血管，< br>改善微循环以及抗晕船晕
车等作用。临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹， 狂燥性精神病，有
机磷农药中毒等。还可用于感染性休克。

*
氢溴酸山莨菪碱

N
CH
3
H
O
H
O
H
O
O
,HBr
H

化学名为6
?
-
羟基
-1
α
H
，
5
α
H -
托烷
-3a-
醇
(
－
)
托品酸酯。

山莨菪碱为山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯，是从我国特产的茄科植物山莨菪

( Scopolia Tangutica Maxim. )
根中提取到的一种生物碱。
< br>本品的
[
α
]
D
20
为
-9
゜～< br>11.5
゜。消旋体亦可作药用，药品名为消旋山莨菪碱。

本品为
M
胆碱受体拮抗剂。
作用强度与阿托品相似或稍弱。
可使平滑肌明显松弛，
并能
解除血管痉挛，同时有镇痛作用。但扩瞳和抑制腺体分泌作用较弱。

本品极少引起中 枢兴奋症状。其原因被认为是
6-
羟基增加了药物的极性，使难于透过
血脑屏障。本品的口服吸收较差，注射后迅速从尿中排出。适用于感染性中毒休克，血管性
疾患，各种神经痛以 及平滑肌痉挛等疾病。