特发性肺纤维化治疗现状与进展

2021年1月27日发(作者：魏暮)
特发性肺纤维化治疗现状与进展




*
导读： 特发性肺纤维化
（
idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF
）是一种原因不明、以弥
漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间质纤维化为特征的
疾病， 发病率约为
5/10
万，近年来有增高趋势。统计资料显示
其
5
年生 存率低于
50%
，现有的治疗手段并没有使患者的生存率
有所改善。
因此对现 有治疗方法进行回顾与总结，
积极探索新的
治疗途径已成为
IPF
治疗亟待解 决的问题。……




特发性肺纤维化
(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)
是
一种原因不明、
以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱并最终导致肺间
质纤维化为 特征的疾病，发病率约为
5/10
万，近年来有增高趋
势。统计资料显示其
5
年生存率低于
50%
，现有的治疗手段并没
有使患者的生存率有所改善。因此对现有治疗方法进行回顾与总
结，积极探索新的治疗途径已成为
IPF
治疗亟 待解决的问题。



1
治疗现状



目前
IPF
的治疗仍以糖皮质激素和免疫抑制剂药物为主。
激素能够抑制炎症及免疫过程，
对肺泡炎为主要的病变的
IPF
患者
可能有 效，
但在广泛间质纤维化期则失去作用。
进一步研究激素
治疗
IPF
的机制，
发现其可减少肺泡巨噬细胞的数量并抑制其分
泌白介素
1
β
(IL-1
β
)
、肿瘤坏死因子
α
(TNF-
α
)
和转化生长
因子
β
(TGF-
β
)
等细胞因子， 还可下调大鼠肺成纤维细胞
TGF-

第

1
页

β
1mRNA
的表达并抑制其活性
[1]
。
但是，
临床资料显示仅少于
30%
的患者激素治疗有效
[2]
，
加之长期 应用激素和
/
或免疫抑制剂存
在的明显副作用，
所以对
IPF
患者是否用激素作为常规治疗尚存
有争议。有人主张应对所有患者进行激素或辅以免疫抑制治疗，这样至少对一部分患者可达到延缓肺纤维化进展的目的。
而有些
学者则建议对
IP F
患者，
尤其是老年患者，
不宜常规用激素治疗。
Izumi
等[3]
日本
222
名
IPF
患者进行了
10
年 随访，发现未经治
疗的患者组的生存质量及其限与激素治疗的患者组相比并无明
显差异。到目前 为止，只有两项前瞻的、随机的临床研究用于评
价激素和
/
或免疫抑制剂长期治疗IPF
患者的疗效，虽然联合使
用强的松与硫唑嘌呤对患者的生存期及临床症状有一定的改 善
[4]
，
但联合使用强的松与环磷酰胺却没有观察到同样的结果
[5]。
专家们在分析了现有的临床资料后达成以下共识：
①现有的治疗
措施对
IPF
患者肺功能及生存期的改善作用有限或无作用。
②当
今用于治疗
IPF
的药物大多存在有严重的副作用。③目前对
IPF
尚无有效的治疗方法
[6]
。因此，
IPF
的治疗仍然是临床医师面
临的一个严峻的课题。



2
治疗进展



治疗上的突破总 是伴随着发病机制的阐明。
近年来对
IPF
的
发病机制研究有了较大的进展。
目前认为，
由肺常驻细胞及浸润
的炎性细胞释放的多肽介质或细胞因子刺激肺成纤维细 胞增殖，
胶原等细胞外基质
(ECM)
合成增多，
ECM
在肺内过多 的沉积导致

第

2
页

肺泡壁及间质发生纤维 化。
因此，
抗细胞因子生物学作用的细胞
因子拮抗剂及阻止肺成纤维细胞增殖及过度分 泌胶原的抗纤维
化药物在理论上可干预肺纤维化的形成和发展，
成为当今研究肺
纤维化 治疗的两大热点。



2.1
细胞因子拮抗剂多种细胞因子参与 肺纤维化的形成，
主
要有
TNF-
α
、
TNF-
β
、血小板源生长因子
(PDGF)
，胰岛素样生
长因子
(IGF-1 )
、
IL-1
和
IL-8
等，这些细胞因子形成一个复杂
而多变的网络，
促使肺纤维化的形成。
我们在体外观察到的细胞
因子的功能并不完全等 同于它们在体内所发挥的生物学作用，
不
同的靶细胞表型对细胞因子的反应也不尽相同。
因此，
为指导用
于临床的细胞因子拮抗剂的研究与开发。
Coker
等[7]
提出一个
筛选关键性致纤维化细胞因子的标准：
①该细胞因子应能刺激成< br>纤维细胞增殖或产生胶原
;
②该细胞因子在纤维化患者的肺内基
因表达和蛋白产 量均增高
;
③该细胞因子抑制剂能减轻肺纤维化
动物模型的纤维化程度。
目前 ，
完全符合以上
3
个条件的细胞因
子只有
TNF-
α
和
TNF-
β
，它们的拮抗剂可以是其相应的抗体、
受体抗体和可溶性受体 等制剂。



国外已将
TNF-
α
单克隆抗体试 用于临床治疗，对脓毒性休
克
[8]
、
急性移植物抗宿主病
[9]< br>及类风湿性关节炎
[10]
等疾病有
一定疗效。
由于目前使用的抗TNF
单抗大都是鼠源性的、
重复使
用后已有个别患者出现了轻微的人抗鼠抗体应 答
(HAMA)
，
现在已
有人通过应用手术切下的人的淋巴结或分离的人淋巴 细胞建立

第

3
页